Первые исследования, посвященные эпидемиологии рака шейки матки, появились еще в девятнадцатом веке. Rigoni-Stern в 1842 г. опубликовал данные, основанные на изучении регистра смертей в г.Вероне с 1760 по 1830 гг. Он заметил, что рак шейки матки значительно чаще был причиной смерти замужних женщин и вдов и не встречался у девственниц и монахинь. Это обстоятельство позволило ученому высказать гипотезу о раке шейки матки как инфекционном заболевании. При изучении 13000 историй болезни монахинь Монреаля и Квебека F. Gagnon (1950) отметил, что рак шейки матки не был обнаружен ни разу. Автор связывал подобные результаты с низкой частотой воспалительных заболеваний шейки матки у монахинь.
Опубликованы результаты эпидемиологических исследований, касающихся роли в возникновении рака шейки матки раннего начала половой жизни, ранней первой беременности, частой смены половых партнеров, а также инфекционных заболеваний, передающихся половым путем. В настоящее время имеются убедительные данные о повышенном риске развития рака шейки матки у курящих женщин. Одни авторы ( Hellbberg, Greenberg, Winkelstein, Brinton ) отмечают взаимосвязь курения с ранним началом половой жизни и частой сменой половых партнеров, другие (Hoffman, Sasson) указывают на канцерогенную роль содержащихся в табачном дыме никотина и котинина.
До настоящего времени дискутируется вопрос о роли травмы, связанной с родами и абортами. Достаточно долгое время господствовало утверждение R. Meyer (1910) о травме как этиологическом моменте метапластических процессов в эпителии шейки матки. Однако, впоследствии было установлено, что «не меньшее значение, чем механическая травма, в патогенезе рака шейки матки имеет местная инфекция, вернее, сочетание этих двух условий» (А.И. Серебров). В течение многих лет обсуждалась возможность связи дисплазий и рака шейки матки, отмечена более высокая частота выявления неспецифической микрофлоры, включая трихомонадные инфекции и гарднереллез. Примеры такого влияния обсуждались в отношении Treponema palliddum, Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, вируса простого герпеса 2 типа, цитомегалловируса, вируса папилломы человека. Эпидемиологические исследования убедительно показали, что неоспоримым фактором риска возникновения предраковых изменений и рака шейки матки является генитальная папиллломавирусная инфекция.
Концепция вирусной природы рака шейки матки имеет длинную историю и неразрывно связана с исследованиями кондилом различных локализаций. Половые кондиломы описаны еще в трудах по античной медицине. На протяжении многих лет считалось, что вульгарные, ювенильные и генитальные бородавки вызываются одним типом папилломавируса, а различия в клиническом течении обусловлены различиями в локализации. Взгляды на патологию кондилом шейки матки были радикально пересмотрены после того, как Meiisseis, Fortin (1976), Purola, Savia (1976) описали генитальные плоские и инвертированные (эндофитные) кондиломы, определив их принципиальное отличие от кондилом других локализаций, и постулировали цитоморфологические признаки папилломавирусной инфекции: койлоцитоз или баллонирование клеток, характеризующееся увеличенными, гиперхромными ядрами, окруженными четкой зоной светлой цитоплазмы. Позже, с помощью электронно-микроскопических, иммуногистохимических и ДНК-гибридизационных исследований была подтверждена их папилломавирусная этиология.
В настоящее время идентифицировано более 100 типов вирусов папилломы человека (ВПЧ). Подробно описаны более 70 типов. Твердо установлен факт, что определенные типы ВПЧ могут инфицировать строго определенный вид эпителия и вызывать характерные изменения. Благодаря выявлению многовариантности генотипов ВПЧ, идентификации специфических типов ВПЧ, накоплению данных о злокачественной трансформации генитальных кондилом и об онкогенном потенциале различных типов ВПЧ, стало возможным рассматривать папилломавирус как этиологический фактор развития рака шейки матки. Вирусы папиллом инфицируют базальные слои эпителия. Наиболее «уязвимым» участком является зона перехода многослойного плоского эпителия в цилиндрический эпителий.
Из всех идентифицированных типов вирусов папиллом 34 ассоциированы с поражением аногенитальной области. Онкогенный потенциал папилломавирусов существенно варьирует. По способности инициировать диспластические (предраковые) изменения и рак папилломавирусы условно разделены на группы «высокого» и «низкого» риска возникновения опухолевой трансформации инфицированного эпителия. Типы ВПЧ 6, 11, 42, 43, 44 были классифицированы как типы низкого риск развития рака, типы 16, 18, 31, 33, 48, 56 — высокого риска. Так, ВПЧ 6/11 типов являются причиной остроконечных кондилом, часто идентифицируются при дисплазиях легкой и средней степеней тяжести и редко связаны с опухолями шейки матки. При раке шейки матки наиболее часто выявляются ВПЧ 16 и 18 типов (67-93% случаев). Вирус 18 типа обнаруживается примерно в 2 раза реже вируса 16 типа. Вирус папилломы 18 типа чаще определяется при аденокарциномах и низкодифференцированном плоскоклеточном раке шейки матки, имеет более высокий онкогенный потенциал, с ним связывают быстрый темп опухолевой прогрессии, низкий уровень дифференцировки инфицированного эпителия и неблагоприятный прогноз по сравнению с другими онкогенными типами ВПЧ. Однако, большинство авторов обращают внимание, что одного только инфицирования вирусом папилломы недостаточно для индукции опухолевого роста, и указывают на роль кофакторов в ВПЧ-зависимом канцерогенезе.
Существенная роль в патогенезе заболеваний шейки матки принадлежит системе иммунитета. Выраженная связь иммунологических реакций с атипической пролиферацией эпителия эктоцервикса указывает на влияние клеточного и гуморального иммунитета, на процессы, поддерживающие существование фоновых и предраковых заболеваний, а также провоцирующие их рецидивы.
Рак шейки матки — это злокачественная опухоль, происходящая из клеток, покрывающих шейку матки. Шейка матки — это структура, которая является как переходным звеном между телом матки и влагалищем. Это трубчатая структура внутри которой проходит канал (цервикальный канал). Шейка матки выступает в просвет влагалища в виде полусферы.
Эпидемиология
Рак шейки матки (РШМ) занимает второе место среди злокачественных новообразований женских репродуктивных органов.
Опухоли шейки матки — одна из немногих локализаций, где усилия медицинских работников, направленные на первичную и вторичную профилактику, раннюю диагностику и лечение, могут на ранних этапах существенно повлиять на показатели заболеваемости.
Обратившись к диаграмме, отражающей мировую заболеваемость, мы увидим, что Россия относится к числу стран с недостаточно эффективно работающими скрининговыми программами.
Рис. 4. Заболеваемость и смертность от рака шейки матки в различных странах.
Рис. 5. Распределение по стадиям злокачественных новообразований шейки матки в Омской области.
Примерно равное соотношение ранних опухолей с местнораспространёнными и распространёнными процессами является своеобразным показателем не высокой эффективности работы скрининговой программы в Омском регионе. В странах с эффективным скринингом удалось не только снизить заболеваемость опухолями шейки матки, но и свести к минимуму количество больных с III-IV стадиями заболевания.
Этиология, патогенез и факторы риска
Одним из самых важных достижений в изучении этиологии рака принято считать установление факта причинной связи между папилломавирусной (HPV) инфекцией и РШМ. Это открытие по своей значимости находится в одном ряду с обнаружением роли табакокурения при раке лёгкого, а также роли хронической вирусной инфекции при гепатитах В и С в этиологии первичного рака печени.
Знания о роли HPV — инфекции в канцерогенезе позволяют сегодня отнести рак шейки матки к заболеваниям, обусловленным вирусной инфекцией, которая передаётся половым путём. Иллюстрирует это утверждение то, что при РШМ в 90-100% случаев в опухолевом материале обнаруживается ДНК HPV, в то время как инфицированность в популяции здоровых женщин не превышает 5-20%.
1) HPV низкого риска обычно ассоциированы с доброкачественными генитальными бородавками;
2) HPV высокого риска обнаруживаются в 95-100% преинвазивных и инвазивных формах рака шейки матки.
Большинство случаев инфицирования заканчивается спонтанным выздоровлением. Однако в некоторых случаях развивается персистирующая инфекция, способная запускать процессы клеточной трансформации эпителиальных клеток. При цервикальной интраэпителиальной неоплазией I (CIN I) наблюдается активная репликация вируса и его бессимптомное выделение.
Превращение CIN III в инвазивный рак происходит с большой частотой и сопровождается интеграцией вирусной ДНК в геном клетки хозяина. Опухолевая трансформация происходит с большей вероятностью при взаимодействии ВПЧ с другими канцерогенными и инфекционными агентами (вирусные инфекции).
Проведённые специальные эпидемиологические исследования позволили предположить следующие факторы риска развития плоскоклеточного рака шейки матки и его предшественников (именно плоскоклеточные раки составляют около 95% всех злокачественных новообразований шейки матки):
1) раннее начало половой жизни;
2) сексуальная активность;
3) частая смена половых партнёров не только самой женщиной, но и её партнёрами мужчинами;
4) несоблюдение половой гигиены;
5) половые бактериальные и вирусные инфекции;
6) курение табака;
7) иммунодефицит;
8) дефицит в пище витаминов А и С;
9) возможно, использование оральных контрацептивов.
Скрининг
РШМ является одной из немногих нозологических форм злокачественных новообразований, которые удовлетворяют всем требованиям для проведения популяционного скрининга. После классических работ, выполненных Папаниколау в 40-х годах, было показано, что цитологический метод исследования весьма чувствителен для диагностики предрака и начального преклинического рака шейки матки.
Одним из важнейших факторов оценки эффективности цитологического скрининга является охват женского населения. В странах, где проводится организованный скрининг, уровень охваченных программой женщин составляет 75-90%. Относительно частоты проведения скрининговых исследований по рекомендациям ВОЗ идеальным считается скрининг женщин 25-65 лет сначала 2 года подряд, при отрицательных результатах — каждые 3 года.
В России в течение последних 20 лет программа скрининга не изменялась. Приказом МЗ регламентированы ежегодные осмотры всех женщин с 18 лет и старше с проведением цитологического исследования мазков с шейки матки и цервикального канала.
Забор материала с шейки матки у женщин репродуктивного возраста осуществляется не ранее 5-го дня менструального цикла и не позднее, чем за 5 дней до предполагаемой менструации. Мазки берутся до бимануального исследования и различных проб, нельзя брать мазки в течение 24 часов после полового сношения, спринцевания, введения во влагалище медикаментов и кремов.
Материал берётся с наружной части шейки матки и цервикального канала, захватывая зону трансформации. Без предварительной обработки шейки матки, инструментом (шпатель Эйра, Brush-системы, поролоновая губка) вращательным движением получают соскоб с экто-, эндоцервикса и зоны перехода одновременно (рис. 6, 7).
Рис. 6. Шпатель Эйра позволяет получить материал для цитологического исследования из цервикального канала и с влагалищной полости шейки матки одним поворотом на 360°.
Рис. 7. Взятие материала для цитологического исследования из цервикального канала с помощью цитощеточки.
Затем материал одним движением переносят на маркированное предметное стекло. При наличии патологии шейки матки материал берут непосредственно с участков поражения.
То, что в 25% случаев у больных моложе 35 лет рак шейки матки сочетается с беременностью, свидетельствует о необходимости использования цитологического исследования у пациенток, наблюдающихся по беременности.
Клинические проявления рака шейки матки
Клиническая картина рака шейки матки неспецифична и сводится к следующим основным симптомам:
1) контактные кровянистые выделения из половых путей;
2) патологические выделения, характерные для воспалительных процессов;
3) жидкие зловонные выделения, характерные для распадающихся опухолей;
4) расстройство со стороны соседних органов (мочеточники, мочевой пузырь, прямая кишка).
По гистологическому строению абсолютное большинство злокачественных новообразований шейки матки имеют плоскоклеточную форму (95-98%) и развиваются из многослойного плоского эпителия, в норме покрывающего влагалищную порцию шейки матки. У 2-5% больных первично развивается аденокарцинома, растущая из эпителия цервикального канала.
Диагностика
Рассматривая вопросы ранней диагностики, необходимо более подробно остановиться на фоновых и предраковых процессах шейки матки, а также методах их диагностики и лечения.
Одним из наиболее распространённых, доступных и недорогих методов исследования шейки матки является кольпоскопия — исследование эпителия шейки матки и влагалища с помощью специального прибора кольпоскопа (рис. 9) при увеличении в 7-28 и более раз.
Рис. 9. Внешний вид кольпоскопа.
В процессе копьпоскопии:
1) оценивается состояние эпителия шейки матки и влагалища;
2) выявляется очаг поражения;
3) дифференцируются доброкачественные изменения от подозрительных на малигнизацию;
4) осуществляется прицельное взятие цитологических мазков.
Именно кольпоскопии отводится большая роль в диагностике предопухолевых состояний шейки матки, поскольку последние могут возникать как на неизменённой шейке матки, так и в области фоновых процессов. Конечным этапом комплексного обследования является гистологическое исследование.
Требования, предъявляемые экспертами ВОЗ к биопсии шейки матки, сводятся к двум основным моментам:
1) биопсия выполняется с помощью скальпеля, и недопустимо выполнение биопсии шейки матки конхотомом;
2) при подозрении на злокачественный процесс недопустимы многократные биопсии шейки матки.
Диагностическое выскабливание слизистой цервикального канала. Традиционно забор материала из цервикального канала осуществляется после зондирования полости матки и дилатации канала расширителями Гегара. Но после выполнения внутриматочных манипуляций в материале могут оказаться элементы эндометрия, что искажает картину соскоба эндоцервикса.
Более адекватным видится выполнение выскабливания цервикального канала без расширения области внутреннего зева и до зондирования полости матки. Именно таким образом удаётся получить чёткое представление о характере изменений шейки матки.
Для уточнения характера и распространённости патологического процесса обследование этой категории больных целесообразно дополнить взятием материала из полости матки с последующим гистологическим и/или цитологическим исследованием.
Диагностический алгоритм обследования при подозрении на злокачественный процесс шейки матки:
1. Общеклиническое обследование.
2. Бимануальное и ректовагинальное исследование.
3. Цитологическое исследование материала с влагалищной порции шейки матки и эндоцервикса.
4. Кольпоскопия.
5. Биопсия шейки матки и гистологическое исследование материала из цервикального канала.
6. Ультразвуковое исследование органов малого таза и органов брюшной полости, забрюшинных лимфатических узлов (ЛУ) таза и поясничной области, мочевыводящих путей.
7. Цистоскопия и ректороманоскопия (при подозрении на распространённый процесс).
8. При необходимости компьютерная томография (КТ), экскреторная урография, ирригоскопия, лапароскопия, пункция ЛУ, радиоизотопное исследование функции почек.
С точки зрения ранней диагностики актуальным всегда представляется поиск специфических опухолевых маркёров. Для новообразований шейки матки таким маркёром может являться опухоль ассоциированный белок плазмы крови SCC. Строго говоря, данный маркёр не может иметь самостоятельного значения в ранней диагностике, значение его дополнительное. Кроме того, показатели SCC оценивают в ходе лечения больных с доказанной злокачественной патологией шейки матки.
А.С. Марьенко, A.И. Новиков, В.К. Косенок, В.А. Акулинин