Brca1 ассоциированный рак молочной железы

С.М. Портной, Л.Н. Любченко, С.Н. Блохин, Б.О. Толокнов, К.И. Жорданиа,

А.Н. Грицай, О.А. Анурова, А.Л. Арзуманян, Э.Х. Кучмезов, А.И. Василенко,

РОНЦ им. Н.Н Блохина РАМН, Москва

Цели работы – анализ особенностей тактики лечения рака молочной железы и профилактики РМЖ и рака яичников (РЯ) у женщин-носителей мутаций генов BRCA1 и BRCA2.

Частота наследственного РМЖ составляет по различным оценкам от 5 до 15%.

Вклад мутаций генов BRCA1 и BRCA2 в общую заболеваемость РМЖ ? менее 2% [1].

Риск развития РМЖ и РЯ по данным Breast Cancer Linkage Consortium

Мутации этих генов обуславливают чрезвычайно высокий риск развития РМЖ и РЯ, нарастающий с возрастом (смотри табл. 1 и рис. 1–2).

Вероятность развития РМЖ и РЯ у носителей мутации BRCA1

Вероятность развития РМЖ и РЯ у носителей мутации BRCA2

Морфологические особенности. Значительно чаще, чем при спорадическом раке, у носителей мутаций BRCA1/2 наблюдаются III степень злокачественности и РЭ– опухоли [4]. Данные, представленные E.Honrado и соавт. [5], являются обобщением результатов исследований, полученных в 9 работах (см. табл. 2–3). Можно отметить, что у носителей мутаций BRCA1 большинство опухолей имеют высокую степень злокачественности, высокую пролиферативную активность клеток, спонтанные некрозы, отсутствие РЭ и РП, отсутствие HER2neu. Опухоли носителей мутаций BRCA2 в основном имеют такие же характеристики, как носителей спорадических опухолей за исключением меньшей частоты гиперэкспрессии HER2neu.

Частота (%) морфологических форм РМЖ у носителей мутаций BRCA1 и BRCA2

Частота (%) экспрессии молекулярных маркёров у носителей мутаций BRCA1 и BRCA2

Клинические особенности. Результаты органосохраняющих операций у носителей мутаций BRCA1/2 являются подтверждением первичной множественности опухолей у этих больных.

По данным Haffty B.G. с соавт. при средней длительности прослеженности 12 лет частота вторых РМЖ составила: ипсилатеральных – 49%, контралатеральных – 42% (6). Garcia-Etienne C.A. с соавт. за 10-летний период наблюдения зарегистрировали ипсилатеральный рак у 27% носителей мутаций и у 4% больных без мутаций этих генов; частота контралатерального рака составила 25% и 1% соответственно [7]. Pierce L.J. с соавт. сообщают о 23,5%–ной частоте местного рецидива при 15-летнем наблюдении, причём адъювантная ХТ снижала эту частоту вдвое (11,9%). Частота контралатерального рака превышала 40% вне зависимости от проведения адъювантной терапии [8].

По данным Л.Н.Любченко и соавт. [4] предоперационная химиотерапия (ХТ) у носителей мутаций BRCA 1/2 значительно эффективнее (у 75 –100% больных получена III–IV степень патоморфоза), чем при спорадическом раке (только в 8% случаев наблюдалась III – IV степень патоморфоза). Эти данные подтверждают P.O.Chappuis и соавт. [9]: после 3-4 курсов антрациклин-содержащей ХТ клинический полный эффект наблюдали у 93% больных РМЖ I-III стадий с мутациями BRCA 1/2 и у 30 % больных без мутаций (р=0,0009); полный морфологический эффект был получен в 44 и в 4% соответственно, р=0,009. При лечении пациентов только III стадии также антрациклин-содержащими режимами не было получено столь выраженного эффекта: полный морфологический регресс получен в 13% при мутациях BRCA1 и ни у одной больной с мутацией BRCA2 [10]. Совершенно исключительную чувствительность опухоли к препаратам платины у носителей мутаций BRCA1 описывают Byrski T. с соавт. [11; 12]. Из 102 больных, получавших предоперационную ХТ, полный морфологический регресс был получен в 24% случаев, в том числе – при лечении по схеме CMF – в 7%, АТ – в 8%, AC или FAC – в 22%, цисплатином – в 83% (у 10 из 12 больных). При ХТ диссеминированного РМЖ антрациклин-содержащими режимами (n = 147) и по схеме CMF (n = 68) по сравнению с больными спорадическим РМЖ, у больных BRCA2-ассоциированным раком чаще наблюдался клинический эффект (89% против 50%; р=0,001), больше были время до прогрессирования и общая выживаемость. У больных BRCA1-ассоциированным раком наблюдалась тенденция к более частому эффекту (66% против 50%; 13) BRCA1-ассоциированный РМЖ и спорадический РМЖ имеют аналогичные показатели безрецидивной и общей выживаемости [14].

По данным Л.Н. Любченко (см. рис. 3), BRCA2-ассоциированный РМЖ имеет статистически значимо более высокие показатели выживаемости по сравнению с BRCA1-ассоциированным РМЖ и спорадическим РМЖ [15].

Выживаемость больных BRCA-ассоциированным и спорадическим РМЖ

Снижение риска развития РМЖ при различных мерах профилактики

Для оценки сальпинго-оофорэктомии как средства профилактики РМЖ и РЯ сошлёмся на результаты мета-анализа, проведённого недавно Rebbeck TR и соавт. [22]. Исследование оперирует данными о тысячах включённых в него женщин с мутациями генов BRCA1 и BRCA2, части из них производилось удаление придатков матки, а части – нет, что позволило оценить значение операции. Итак, сальпинго-оофорэктомия снижает риск развития РМЖ на 53% у носителей мутаций гена BRCA1, такой же эффект, ? 53% получен и у носителей мутаций гена BRCA2. Указанная операция также приводит к снижению на 79% риска РЯ у носительниц мутаций генов BRCA1/2. Эффективность профилактических мастэктомий по предотвращению РМЖ, прежде всего, была оценена в работах, исходящих из клиники Мэйо, где профилактические мастэктомии выполняются с 1960 г. (преимущественно – в виде подкожной мастэктомии).

Эффективность двусторонней профилактической мастэктомии изучалась в двух группах: в группе с высоким риском и в группе с умеренным риском развития РМЖ. Итак, в группе с умеренным риском: ожидалось 37,4 случая РМЖ (расчёт с использованием модели Гейла), наблюдалось 4, снижение риска развития болезни – 89,5%. В группе с высоким риском развития РМЖ 3 случая рака развились у 214 оперированных женщин; из 403 сестёр, не подвергшихся профилактической мастэктомии, рак развился у 156, снижение риска развития болезни – 96%. Кроме того профилактическая мастэктомия сопровождалась снижением смертности от РМЖ не менее чем на 90% [23].

У больных односторонним РМЖ анализирована эффективность контралатеральной профилактической мастэктомии у больных из семей, в которых наблюдался РМЖ и/или РЯ [24]. У 388 больных репродуктивного периода ( 50 лет) ожидалось 50,3 случая РМЖ, наблюдалось 2; снижение риска развития болезни – 96,0%.

Позже у женщин, вошедших в первое сравнение (двусторонняя профилактическая мастэктомия), дополнительно было оценено влияние операции на риск развития РМЖ у носителей мутаций генов BRCA1 и BRCA2. Снижение риска составило 89.5%-100% [25]. Об эффективности двусторонней профилактической мастэктомии, равной 90-100%, сообщают также T.R. Rebbeck с соавт. [26] и S.M.Domchek с соавт. [27].

В наших наблюдениях профилактическая аднексэктомия выполнена 8 женщинам с мутациями BRCA1, в том числе 7 больным РМЖ. При длительности прослеженности 1-8 лет ни в одном случае не наблюдалось развития РЯ. 1 больная умерла от диссеминации РМЖ, остальные живы без рецидива болезни.

Заключение. Выявление мутаций генов BRCA1 и BRCA2 позволяет проводить целенаправленные варианты лечения и профилактики РМЖ в зависимости от индивидуального генотипа. Хирургическое лечение РМЖ может быть направлено на решение одной или двух целей.

Цель № 1 – лечение имеющейся болезни.

Цель № 2 – профилактика развития следующих опухолей.

В зависимости от физической и психологической готовности больной объём операций может колебаться от радикальной резекции до одномоментного выполнения: модифицированной радикальной мастэктомии (на стороне болезни), профилактической мастэктомии (контралатеральной), профилактического удаления придатков матки, двусторонней реконструкции молочных желёз.

Больным РМЖ с мутацией BRCA1 показано проведение химиотерапии, включающей лечение в полных дозах, наиболее эффективный режим пока не определён. Как здоровым женщинам-носителям мутаций генов BRCA1 и BRCA2, так и больным РМЖ оправдано предложение профилактического удаления придатков матки и профилактической мастэктомии. Профилактические операции эффективно защищают женщин от развития РМЖ и РЯ.

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Ходорович Ольга Сергеевна, Снигирева Галина Петровна, Чхиквадзе Владимир Давидович, Оксанчук Елена Александровна, Меских Елена Валерьевна

В статье представлен клинический случай наследственного BRCA-ассоциированного рака молочной железы . Проанализированы трудности постановки диагноза данной формы рака. Представлены этапы диагностики, лечения и профилактики.

BRCA-Associated Breast Cancer.Case Report

The article discusses a clinical case of hereditary BRCA-associated breast cancer . The difficulties of diagnosis of this form of cancer have been analyzed. The methods of diagnosis, treatment and prevention were presented.

Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

BRCA-ассоциированный рак молочной железы. Случай из практики

О.С.Ходорович, Г.П.Снигирева, В.Д.Чхиквадзе, Е.А.Оксанчук, Е.В.Меских,

Е.И.Новикова Российский научный центр рентгенорадиологии Минздрава РФ, Москва

В статье представлен клинический случай наследственного ВИСА-ассоциированного рака молочной железы. Проанализированы трудности постановки диагноза данной формы рака. Представлены этапы диагностики, лечения и профилактики.

Ключевые слова: мутации генов ВИСА1/2, наследственный рак молочной железы, ВИСА-ассо-циированный рак молочной железы, наследственная предрасположенность, профилактическая ма-стэктомия.

BRCA-Associated Breast Cancer.

O.S.Khodorovich, G.P.Snigireva , V.D.Chkhikvadze, E.A.Oksanchuk, E.V.Meskhikh,

E.I.Novikova Russian Scientific Center of Roentgenoradiology Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow

The article discusses a clinical case of hereditary BRCA-associated breast cancer. The difficulties of diagnosis of this form of cancer have been analyzed. The methods of diagnosis, treatment and prevention were presented.

Keywords: gene mutations BRCA1/2, hereditary breast cancer, BRCA-associated breast cancer, genetic predisposition, prophylactic mastectomy.

Рак молочной железы (РМЖ) — самое распространенное онкологическое заболевание у женщин; в РФ на его долю приходится 20,9% от общего числа впервые выявленных случаев злокачественных опухолей и 17% смертей от них [1]. В общей популяции доля наследственного рака молочной железы составляет 5-10%, из них на ВИСА-ассоциированный РМЖ приходится до 80% [2, 3].

Вероятность развития рака молочной железы у женщин с патологическим генотипом в течение жизни очень высока. У женщин — носителей мутации одного из аллелей гена ВИСА1 риск развития рака молочной железы составляет около 75%, повышаясь с возрастом до 85-90%. При терминальных мутациях гена ВИСА2 риск развития опухолей молочной железы составляет 55-87,5% [2, 5].

Риск развития рака в контралатеральной молочной железе у носителей мутаций гена ВИСА1 к

70 годам достигает 83%, у женщин с мутациями гена BRCA2 этот показатель ниже и равен 62%. Вероятность развития рака в контралатеральной молочной железе возрастает при снижении возраста женщины на момент манифестации первой опухоли. Кроме того, женщины-носители BRCAl/2-мутации имеют повышенный риск развития рака яичников (РЯ) [5]. Наследственная форма РМЖ имеет следующие особенности, отличающие ее от спорадической формы: более молодой возраст манифестации заболевания (41-44 года), высокий риск развития рака контралатеральной молочной железы (до 47,4%), особая гистологическая картина — до 80% случаев эта форма рака представлена трижды (ER-, PR, HER2/neu) негативным раком с высоким про-лиферативным индексом и III степенью злокачественности.

На сегодняшний день наиболее значимыми методами профилактики развития наследственных форм РМЖ и РЯ являются динамическое наблюдение и хирургическая профилактика. Динамическое наблюдение, в сравнении со стандартным скринингом спорадического РМЖ, имеет более жесткие временные интервалы: начинается с 25-летнего возраста и включает: клинический осмотр, ультразвуковое исследование молочных желез и органов малого таза каждые 6 мес, а начиная с 30-летнего возраста -чередование маммографии и магнитно-резонансной томографии (МРТ) 1 раз в год [9].

Наиболее эффективной стратегией по сокращению риска развития BRCAl/2-ассоциированного РМЖ является двусторонняя профилактическая мастэктомия (ПМЭ), которая включена во многие зарубежные клинические рекомендации. Для больных с BRCA-ассоциированным РМЖ, рекомендовано выполнение профилактической контрлатеральной мастэктомии (кПМЭ) 15. Данный вид хирургического вмешательства разрешен на территории РФ.

В нашем центре накоплен большой опыт в диагностике, лечению и профилактике данной формы рака молочной железы. Приводим собственное наблюдение.

Пациентка А, 1986 года рождения, обратилась в ФГБУ РНЦРР для профилактического обследования в связи с отягощенной наследственностью. Из анамнеза установлено, что у матери и шести родных сестер матери — РМЖ.

При клиническом осмотре: молочные железы обычной формы, кожа над ними не изменена, сос-ково-ареолярные комплексы без особенностей. При пальпации на границе верхних квадрантов правой молочной железы нечетко определяется уплотнение до 1,5 см. Других узловых образований в молочных железах не определяется. Подмышечные и надключичные лимфатические узлы не увеличены.

При обследовании на маммограммах обеих молочных желез выявлена картина диффузной фиб-розно-кистозной мастопатии с развитым железистым компонентом. На этом фоне узловых образований не выявлено, справа на границе верхних квадратов определяется участок скопления микрокаль-цинатов размерами 6,3×5,4 мм (рис. 1, 2).

При ультразвуковом исследовании молочных желез справа на границе верхних квадрантов определяется участок сниженной эхогенности, с нечеткими контурами размерами 9,9 7,3 мм с включениями кальция. Была выполнена биопсия системой пистолет игла под УЗ контролем. Гистологическое заключение: инфильтративный протоковый рак молочной железы 2 степени злокачественности.

Рис. 1. Маммограммы правой молочной железы. Прямая (А) и боковая проекции (Б). Стрелками указан участок скопления микрокальцинатов

Рис. 3. Вид операционного поля. Установка тканевого расширителя, укрытого порцией большой грудной мышцей и латеральным краем зубчатой мышцей

При иммуногистохимическом исследовании: реакция с антителами к рецепторам эстрогена — отрицательная — 0% ядер опухолевых клеток (0 баллов (TS) Allred score), реакция с антителами к рецепторам прогестерона — отрицательная — 0% ядер опухолевых клеток (0 баллов (TS) Allred score), реакция с антителами к онкобелку cerb-B2 — 0, реакция с антителами к Ki-67 положительна в 40% ядер опухолевых клеток.

Пациентке было проведено молекулярно-генети-ческое исследование, включающее определение наиболее часто встречающихся мутаций в генах BRCA1/2 (BRCA1 — 5382insC, 185delAG, 4153decJA, 300T>G, 2080delA, 3819del5, 3875 del 4; BRCA2 -617delT), и СНЕК2 (1100delC, IVS2+1G>A, 470T>C(ile157Thr) методом ПЦР в реальном времени после выделения ДНК из периферической крови.

В результате обследования у пациентки не было выявлено данных генетических вариантов. Однако клинические признаки наследственного заболевания у пациентки (отягощенный семейный анамнез, биологический тип опухоли и ранний возраст манифестации заболевания) дали основание для проведения более расширенного анализа для поиска гер-минальных мутаций. С согласия пациентки было выполнено молекулярно-генетическое исследование методом массового параллельного секвенирова-ния (NGS) с использованием панели TruSight Cancer (Illumina), позволяющее оценить генетические варианты в 94 генах, ассоциированных с развитием наследственных форм онкологического заболевания.

В результате обследования были обнаружены редкие клинически значимые мутации в кодирующей части генов BRCA1 (делеция со сдвигом рамки считывания c.4165_4166delAG (HGVSc)) и ERCC3 (нонсенс-мутация c.1100C>G (HGVSc)), которые ассоциированы с высоким риском развития рака молочной железы, и позволили подтвердить наследственный характер заболевания.

С учетом полученных данных была проведена консультация врачом-генетиком, который дал рекомендации по обследованию пациентки (УЗИ и МРТ молочных желез, УЗИ органов малого таза не реже 1-2 раза в год, противопоказания к проведению маммографии, вследствие повышенной чувствительности к ионизирующей радиации), а также проведению генетического анализа (поиск аналогичных мутаций) здоровым родственникам 1-2 степени родства. Вопрос о профилактической аднек-сэктомии и ПМЭ рекомендовано обсуждать с врачом-онкологом.

В Центре проведено комплексное обследование по органам (УЗИ брюшной полости, почек, над-, подключичных, подмышечных и парастернальных л/узлов; R-графия органов грудной клетки; гинекологическое обследование, включая УЗИ органов малого таза; остеосцинтиграфии). Признаков регионарного и отдаленного метастазирования не выявлено.

История болезни пациентки обсуждена на общеклинической конференции Центра. Учитывая раннюю стадию заболевания, молодой возраст пациент-