Бисфосфонаты при лечении рака молочной железы

Показания к назначению бисфосфонатов при проведении адъювантной терапии операбельного рака молочной железы

Показанием к назначению бисфосфонатов у больных злокачественными опухолями является наличие костных метастазов. Подавляя активность остеокластов, бисфосфонаты препятствуют разрушению костной ткани, уменьшают проявления болевого синдрома и способствуют костной репарации в случае успешного противоопухолевого лечения. У здоровых женщин бисфосфонаты назначают для профилактики или уменьшения проявлений остеопороза на фоне менопаузы, который характеризуется снижением минеральной плотности костной ткани и повышением риска патологических переломов. У больных раком молочной железы выключение функции яичников в пременопаузе или назначение ингибиторов ароматазы в постменопаузе в качестве адъювантной терапии сопровождается ускоренным развитием остеопороза. Поэтому было предложено для профилактики остеопороза в этих ситуациях использовать назначение бисфосфонатов. Так бисфосфонаты стали использоваться в процессе проведения адъювантной гормонотерапии операбельного рака молочной железы. Добавление бисфосфонатов заметно уменьшило снижение минеральной плотности костной ткани и частоту патологически переломов. Одновременно было замечено, что в случае назначения бисфосфонатов уменьшается частота прогрессирования за счет появления метастазов в скелете. И в отдельных исследованиях было отмечено, что назначение бисфосфонатов сопровождается уменьшением частоты рецидивов заболевания и улучшением общей выживаемости. Этот феномен может теоретически и экспериментально быть объяснен способностью бисфосфонатов уменьшать число циркулируемых опухолевых клеток в периферической крови, прямым или опосредованным (за счет уменьшения выделения из разрушающейся костной ткани факторов роста) тормозящим влиянием на пролиферацию опухолевых клеток и перевод их в дремлющее состояние. В связи с этим стало актуальным оценить влияние бисфосфонатов не только на состояние костной ткани, но и на отдаленные результаты адъювантной системной терапии рака молочной железы. Проведенные исследования дали неоднозначные результаты, для интерпретации которых потребовалось работа экспертного Совета. В мартовском номере Annals of Oncology было опубликовано заключение экспертного Совета европейских специалистов, оценивающее целесообразность назначения бисфосфонатов при проведении адъювантной системной терапии больных операбельным раком молочной железы.

Был проведен анализ рандомизированных исследований, в которых в экспериментальной группе назначали пероральные формы бисфосфонатов – клодроната 1600 мг, ибандроната 50 мг или памидроната 150 мг ежедневно в течение 2-4 лет. В исследование включались больные независимо от менопаузального статуса и наличия рецепторов стероидных гормонов. Добавление пероральных бисфосфонатов не оказало существенного влияния на безрецидивную и общую выживаемость для всей группы, но, как правило, уменьшало частоту прогрессирования за счет появления костных метастазов. При подгрупповом анализе было показано улучшение безрецидивной и общей выживаемости в следующих группах: у больных в постменопаузе, в возрасте старше 60 лет и при наличии рецепторов стероидных гормонов в опухоли.

Было поведено 3 больших рандомизированных исследований (AZURE, ABCSG-12, Zo-Fast) с добавлением золедроновой кислоты к стандартной системной адъювантной терапии. Золедроновая кислота вводилась в дозе 4 мг каждые 6 месяцев, 12 введений. В исследованиях было показано, что золедроновая кислота достоверно снижает риск прогрессирования и смерти у больных в постменопаузе. Результаты мета-анализа EBCTCG, в который было включено 18776 больных, показал, что адъювантное назначение бисфосфонатов у женщин в постменопаузе снижает относительный риск прогрессирования на 14%, риск развития отдаленных метастазов на 18%, риск прогрессирования за счет появления костных метастазов на 28% и риск смерти от рака молочной железы на 18%. Как видно из анализа, снижение относительного риска прогрессирования и смерти при добавлении бисфосфонатов носит умеренный характер, из чего можно сделать заключение, что назначение этих препаратов для улучшения отдаленных результатов будет эффективно у больных с высоким риском прогрессирования.

На основании вышеприведенных данных и анализа токсичности консенсус разработал следующие рекомендации по назначению бисфосфонатов у больных операбельным раком молочной железы. Препараты этой группы могут назначаться с целью профилактики потери минеральной плотности костной ткани, обусловленной проводимым адъювантным лечением, и/или с целью снижения риска развития отдаленных метастазов, особенно в скелете, и улучшения отдаленных результатов адъювантной терапии.

Совет считает, что бисфосфонаты должны стать частью рутинной клинической практики при проведении адъювантной терапии больных операбельным раком молочной железы. Проведенные исследования представили убедительные свидетельства, что препараты этой группы предотвращают потерю минеральной плотности костной ткани в случае снижения уровня половых гормонов у женщин на фоне адъювантной терапии. Одновременно у женщин в постменопаузе с высоким риском прогрессирования заболевания добавление бисфосфонатов к стандартной адъювантной терапии способно улучшить отдаленные результаты лечения.

Ключевые слова: бисфосфонаты, рак молочной железы, адъювантное лечение.

Hadji P, Coleman RE, Wilson C, et al. Adjuvant bisphosphonates in early breast cancer: consensus guidance for clinical practice from a European Panel. Ann. Oncol. 2016, 27: 379-390.

Профилактика потери минеральной плотности костной ткани

Женщины с сохраненной менструальной функцией
- Химиотерапия оказывает минимальный эффект на минеральную плотность костной ткани
- Тамоксифен может способствовать снижению плотности
- Необходимо ежегодное выполнение денситометрии на фоне адъювантной терапии
- При снижении показателя T менее 2 показано назначение бисфосфонатов
Женщины в менопаузе с низким риском прогрессирования рака молочной железы
- Химиотерапия оказывает минимальный эффект на минеральную плотность костной ткани
- Тамоксифен уменьшает риск переломов
- Ингибиторы ароматазы снижают минеральную плотность костной ткани
- Необходимо ежегодное выполнение денситометрии на фоне адъювантной терапии
- Требуется адекватный прием кальция и витамина Д
- При снижении показателя T менее 2 показано назначение бисфосфонатов
- В качестве бисфосфонатов рекомендуется алендронат 70 мг внутрь еженедельно, ризедронат 35 мг внутрь еженедельно, ибандронат 150 мг внутрь ежемесячно, золедроновая кислота 4 мг в/в каждые 6 мес., клодронат 1600 мг внутрь ежедневно

Адъювантная терапия с целью снижения частоты прогрессирования и улучшения отдаленных результатов

Женщины с сохраненной менструальной функцией, получающие овариальную супрессию
- Бисфосфонаты должны быть назначены с целью профилактики потери минеральной плотности костной тканью и развития костных метастазов
- Рекомендуемыми бисфосфонатами могут быть золедроновая кислота 4 мг в/в каждые 6 мес. или клодронат 1600 мг внутрь ежедневно
- Начинать терапию бисфосфонатами следует одновременно с началом адъювантной терапии
- Терапии бисфосфонатами должна быть прекращена одновременно с прекращением овариальной супрессии, если отсутствуют признаки остеопороза
Женщины в постменопаузе с высоким риском прогрессирования заболевания
- Следует добавлять бисфосфонаты к проведению адъювантной системной терапии с целью уменьшения риска прогрессирования
- Рекомендуемыми бисфосфонатами могут быть золедроновая кислота 4 мг в/в каждые 6 мес. или клодронат 1600 мг внутрь ежедневно совместно с приемом витамина Д и кальция
- Начинать терапию бисфосфонатами следует одновременно с началом адъювантной терапии
- Продолжительность лечения бисфосфонатами не должна превышать 5 лет, если отсутствует угроза патологических переломов вследствие остеопороза

По крайней мере, у 25% пациентов с раком молочной железы развиваются метастазы в скелетах, при этом кость занимает место заболевания, вызывающего наибольшую заболеваемость. Очевидно, что бисфосфонаты представляют собой важный компонент стратегии лечения. В настоящее время они являются лечением выбора при гиперкальциемии, вызванной опухолью, и они могут уменьшить боль в костях и скелетные осложнения, такие как патологические переломы. Кроме того, бисфосфонаты все чаще оцениваются в профилактике метастазов в кости, а также для профилактики и лечения остеопороза, вызванного терапией. Текущие исследования направлены на то, чтобы определить оптимальный маршрут, дозу, график и тип бисфосфоната.

По крайней мере, у 25% пациентов с раком молочной железы развиваются метастазы в скелетах, при этом кость занимает место заболевания, вызывающего наибольшую заболеваемость. Скелетные осложнения включают гиперкальциемию, патологический перелом, боль в костях, требующую лучевой терапии, а также компрессию спинного мозга или нервного корешка. Рандомизированные исследования в продвинутом раке молочной железы показали, что одно из этих основных событий происходит в среднем каждые 3-4 месяца [1,2]. Средняя продолжительность жизни от диагностики метастазов в кости составляет 2 года, при этом до 20% пациентов выживают 5 лет. Таким образом, существует настоящая потребность в лечении, чтобы уменьшить скелетные осложнения и улучшить качество жизни у этих людей.

Кость не является инертным органом; нормальная кость претерпевает непрерывный процесс резорбции и образования. Недавние исследования начали проливать новый свет на развитие метастазов в кости, а также на постоянное взаимодействие между раковыми клетками и активной костью. Опухолевые клетки в полости костного мозга выделяют разнообразные паракринные факторы, которые стимулируют образование костей. Ключевое значение имеет стимуляция функции остеокластов. Это приводит к остеолизу, который обычно связан с нарушением нормальных сигналов связи, которые контролируют относительные уровни функции остеобластов и остеокластов. Именно в этой ситуации бисфосфонаты способны предложить свой терапевтический потенциал при метастатическом заболевании. Эти аномалии в костной функции отражены в аномальных уровнях сыворотки и продуктов расщепления коллагена в сыворотке, поэтому их можно использовать в качестве биохимических маркеров для мониторинга прогресса болезни и эффективности бисфосфонатной терапии.

У больного раком молочной железы с метастазами в скелетах теперь значительно улучшен ряд вариантов управления, включая лучевую терапию и радиофармацевтические препараты, ортопедическую хирургию и системную противораковую терапию с цитотоксической и эндокринной терапией [3]. Тем не менее, теперь очевидно, что бисфосфонаты представляют собой важную дополнительную стратегию лечения, которая может уменьшить как симптомы, так и осложнения метастазов в кости.

Все бисфосфонаты содержат центральную структуру фосфора-углерод-фосфор, которая способствует их связыванию с костной матрицей и переменным боковым цепям, которые определяют специфические эффекты на костные клетки. Хотя потенциально доступно большое количество соединений-кандидатов, и существует постоянный интерес к разработке новых соединений, относительно небольшое количество бисфосфонатов до сих пор вводилось в обычное клиническое применение в онкологической практике. Клодронат (обычно назначается через рот) и памидронат (внутривенным вливанием) — это два препарата, которые обычно назначаются для онкологических показаний.

Известно, что менее 5% дозы перорального клодроната абсорбируется (рис.1) [3], и это приводит к проблемам с соблюдением (принимая размер и количество капсул, необходимых для поддержания терапевтической дозы). Значительная часть пациентов также испытывает токсичность в желудочно-кишечном тракте, которая чаще встречается, чем при внутривенных препаратах. Инфузия памидроната обычно занимает 1-2 часа, предъявляя дополнительные требования к уже перегруженным внутривенным терапевтическим единицам.

Клинические испытания с двумя относительно новыми бисфосфонатами, золедроновой кислотой и ибандронатом свидетельствуют о том, что они могут вскоре найти место в обычной терапии. Золедроновая кислота, которая вводится внутривенно, проявляет гораздо большую активность, чем предыдущие бисфосфонатные препараты in vitro, а время инфузии резко снижается (15 мин). Золедроновая кислота дала впечатляющие результаты в лечении гиперкальциемии и костной боли, связанной с метастазами в кости [4], и, по крайней мере, столь же эффективна, как памидронат в профилактике скелетной заболеваемости от рака молочной железы [5,6].

Ибандронат представляет собой амино-бисфосфонат, который также очень эффективен и в настоящее время лицензируется в Европе для лечения гиперкальциемии злокачественных новообразований. Ибандронат также, по-видимому, приносит пользу при лечении и профилактике остеопороза, а также в снижении заболеваемости скелетами при метастатической болезни костей [7]. Как и внутривенная форма, разрабатывается оральный препарат, который, по-видимому, хорошо переносится в терапевтически полезной дозе [8].

Гиперкальциемия является наиболее распространенным метаболическим осложнением злокачественности, и важно признать, что она связана с рядом неприятных желудочно-кишечных и неврологических побочных эффектов. Гиперкальциемия часто хорошо реагирует на лечение, по крайней мере в краткосрочной перспективе, что может значительно улучшить качество жизни пациента.

Патофизиология зависит от нескольких факторов, включая местный остеолиз опухолевыми клетками и более обобщенный остеолиз гуморальными факторами. Уровни белка, связанные с паратиреоидным гормоном, часто повышаются у пациентов с гиперкальциемией и, по-видимому, играют важную роль в гуморальной гиперкальциемии злокачественности [9]. Эффекты почек, в том числе повышенная почечная трубчатая реабсорбция кальция и нарушение почечной клубочковой фильтрации, также способствуют [3].

Бисфосфонаты, с момента их введения, произвели революцию в лечении гиперкальциемии, а внутривенный бисфосфонат вместе с регидратацией стал стандартным лечением гиперкальциемии злокачественных новообразований. Как правило, бисфосфонаты необходимо вводить внутривенно, чтобы можно было восстановить нормокальциемию, хотя клодронат можно давать подкожно, и это может быть полезно в условиях паллиативной помощи. Внутривенный клодронат в виде единственной инфузии 1500 мг может достичь нормокальциемии у 80% пациентов [9]. Аналогичные исследования с памидронатом в виде однократной инфузии в течение 2-24 часов показали, что нормокальциемия может быть достигнута у 90% пациентов [9].

Более новые и потенциально более эффективные бисфосфонаты, такие как золедроновая кислота, могут быть еще более эффективными и из-за их более короткого времени инфузии могут упростить лечение. Недавний объединенный анализ двух рандомизированных контролируемых исследований сравнивал внутривенную золедроновую кислоту (дозы 8 и 4 мг) с памидронатом (90 мг) при гиперкальциемии злокачественности [4]. Через 10 дней оба плеча золедроновой кислоты продемонстрировали лучшую полную частоту ответа (8 мг, 88,4%, 4 мг, 86,7%) по сравнению с группой памидроната (69,7%). Продолжительность ответа была также лучше в плечах золедроновой кислоты в исследовании (43 и 32 дня) по сравнению с рукой памидроната (18 дней).

Внешняя лучевая терапия остается методом выбора для многих пациентов с хорошо локализованной костной болью, с отличными результатами, достигнутыми в большинстве ситуаций с коротким графиком лечения от одной до пяти фракций. Тем не менее, пациенты часто имеют широко распространенную, слабо локализованную, не механическую боль, а другие пациенты испытывают повторяющуюся боль в ранее облученных участках. Для этой группы пациентов бисфосфонаты представляют собой полезный альтернативный вариант лечения.

Большинство опытов с бисфосфонатами для боли в костях — от их использования при скелетных метастазах при распространенном раке молочной железы, хотя влияние бисфосфонатов на боль, по-видимому, не зависит от природы лежащей в основе опухоли или рентгенологического проявления метастазов, при этом склеротические поражения реагируют аналогично литических метастазов. Исследования с доступными в настоящее время оральными бисфосфонатами (при испытанных дозах) были разочаровывающими; ни один из них не был убедительно доказан для облегчения метастатической боли в кости клинически значимым образом [9,10] в отсутствие системной противораковой терапии. Чтобы получить полезный эффект, внутривенный путь необходим по крайней мере до тех пор, пока не будут доступны более мощные пероральные препараты. В нескольких исследованиях с использованием внутривенного клодроната, ибандроната, памидроната и золедроновой кислоты все продемонстрировали полезное облегчение боли с улучшением требований к анальгезии и улучшенным качеством жизни [7,9,11].

Рандомизированное двойное слепое исследование для оценки вклада маркеров резорбции кости у пациентов с метастазами в кости было проведено Vinholes et al. [12]. Симптоматическое снижение боли в костях наблюдалось после введения памидроната, но не плацебо, и ответ хорошо коррелировал с уменьшением маркеров резорбции кости, в частности Ntx (N-концевой телопептид коллагена I типа). Представляется необходимым нормализовать маркеры резорбции кости для достижения оптимального обезболивания, и это должно быть целью бисфосфонатной терапии. Те индивиды, у которых был начальный уровень маркеров резорбции кости более чем в два раза выше верхнего нормального предела, очень плохо реагировали на памидронат, и это может иметь полезную прогностическую ценность для терапии.

В двух последних исследованиях было показано очевидное преимущество внутривенного введения пероральных бисфосфонатов при уменьшении болей. Исследование, проведенное Diel et al. [13] в течение 2 лет с 361 пациентом, лечившимся пероральным клодронатом, внутривенным клодронатом или внутривенным памидронатом, показали, что наилучшее снижение боли было достигнуто путем внутривенной терапии. В исследовании, проведенном в нашем собственном центре, 51 пациент с метастатическим заболеванием кости был случайным образом распределен для лечения пероральным клодронатом, внутривенным клодронатом, за которым следовал тот же график перорального клодроната или внутривенного памидроната. Существовало значительно большее улучшение показателей боли во внутривенном памидронатном плече исследования, и это нашло отражение в сопутствующем улучшении маркеров резорбции кости [10].

Оптимальная доза и выбор бисфосфоната могут зависеть от стадии заболевания, и индивидуальный ответ в маркерах костей может играть все более важную роль в будущем при индивидуальном лечении отдельного пациента.

В настоящее время подавляющее доказательство того, что терапия бисфосфонатом снижает скелетные осложнения при раке молочной железы, так что теперь ее следует рассматривать как часть стандартной терапии рака. Данные из некоторых из многочисленных клинических испытаний для оценки влияния бисфосфонатов (особенно клодроната и памидроната) на связанные с скелетом события приведены в таблице 1.

Рандомизированные исследования, сравнивающие химиотерапию + памидронат с химиотерапией + плацебо, были особенно впечатляющими, при этом значительное снижение количества связанных с скелетом событий в год в группе памидроната в исследованиях [14,15]. Такие испытания также показали, что снижение заболеваемости скелетами стало очевидным после 3 месяцев лечения бисфосфонатами и поддерживалось в течение всего периода исследования. Кроме того, сохранялось качество жизни и наблюдалось уменьшение боли и обезболивания по сравнению с группой плацебо. В одном исследовании Hortobagyi et al. [2] наблюдалось значительное снижение доли пациентов, имевших какие-либо связанные с скелетом события (43% против 56%), уменьшение числа непересеточных патологических переломов (на 60%) и уменьшение доли пациентов, имеющих радиацию (на 45%) или операции на кости (на 52%).

Эти испытания привели к всемирной регистрации памидроната для лечения метастатического рака молочной железы. Рандомизированное, двойное слепое исследование фазы II исследования золедроновой кислоты [5] привело к изучению фазы III с использованием 4-8 мг для лечения остеолитических метастазов, включая рак молочной железы, результаты которого ожидаются.

Злокачественные опухоли часто приводят к поражению костей. Как правило, речь идет о метастазах — отсеве опухолевых клеток из места первичной локализации и распространении их по всему организму с возникновением новых очагов.

Чаще всего в кости метастазирует рак молочной железы и простаты. Также костные метастазы могут быть при раке почки, щитовидной железы и злокачественных новообразованиях легкого. Наибольшее разрушение наблюдается при миеломной болезни. Для того чтобы понять, как метастазы действую на кости, сначала поговорим о здоровой костной ткани.

Костная ткань — это разновидность соединительной ткани. В течение всей жизни она подвергается циклическим изменениям — костеобразование сменяется резорбцией (разрушением костной ткани). Такой процесс называется ремоделированием. Оно проходит в несколько этапов:

Основным моментом при образовании костных метастазов служит нарушение процесса ремоделирования. Раковые клетки выделяют вещества, стимулирующие как остеокласты, так и остеобласты. Таким образом, происходит резорбция и одновременно с ней аномальный рост костной ткани.
Основными проявлениями метастазов в костях являются:

Боль.
Патологические переломы, которые возникают без серьезных механических нагрузок.
Компрессия спинного мозга, которая может быть вызвана сдавлением нервных корешков опухолевыми массами или костными отломками, образовавшимися в результате патологического перелома.
Гиперкальциемия — повышение уровня кальция в крови, при которой развивается комплекс патологических симптомов, например, интоксикация или нарушение системы свертывания крови. В ряде случаев гиперкальциемия может привести к летальному исходу.

Для лечения костных метастазов используется комплексный подход, включающий противоопухолевые методы воздействия, например, химиотерапию, таргетную терапию, облучение, паллиативные операции. В рамках патогенетического лечения применяются бисфосфонаты.

Бисфосфонаты при поражении костей

Бисфосфонаты — это препараты, влияющие на костный метаболизм. По химической структуре они сходны с природными неорганическими фосфатами. Обладают высоким сродством к ионам кальция, благодаря чему проникают вглубь костной ткани.

В основе механизма их действия лежит угнетение развития и жизнедеятельности остеокластов, которое реализуется сразу несколькими путями:

Непосредственное влияние на остеокласты, благодаря чему те утрачивают свою способность резорбировать костную ткань, или даже погибают.
Действуют на клетки-предшественницы остеокластов, препятствуя их развитию и дифференцировке.
Оказывают влияние на остеобласты, из-за чего снижается продукция остеокласт-стимулирующего фактора.

Помимо этого, есть данные о том, что бисфосфонаты снижают объем опухоли. Почему так происходит, до конца не ясно. Предполагается, что за-за снижения резорбции, опухоль не получает достаточного количество факторов роста и цитокинов, которые содержатся в костной ткани.

Классификация бисфосфонатов

В лечебной практике применяется 8 бисфосфонатных соединений, которые в зависимости от химического строения делят на три группы:

Безазотные бисфосфонаты. Это препараты первого поколения. Сюда относят клодронат, тилудронат и этидронат.
Азотсодержащие бисфосфонаты. Это препараты второго поколения. Сюда входят памидронат, ризедронат и алендронат.
И, наконец, препараты последнего, третьего поколения. Они являются аминосодержащими бисфосфонатами. К ним относятся золедроновая кислота и ибандронат.

Клодронат относится к бисфосфонатам первой генерации. Он выпускается в форме для перорального употребления, а также для внутривенных инфузий. Недостатком перорального приема является плохая абсорбция из желудка.

Памидронат — это препарат второго поколения бисфосфонатов. Отличается от первого тем, что имеет в формуле один атом азота. Благодаря этому, он может подавлять процесс перестройки белков в остеокластах, что в конечном итоге приводит к их гибели путем апоптоза. Этот препарат используется для лечения остеолитических метастазов, которые характерны для множественной миеломы и рака молочной железы.

Проблема его использования заключается в том, что максимальная эффективность в лечении гиперкальциемии требует назначения высоких доз препарата. Однако это сопровождается высокими рисками токсических эффектов со стороны пищеварительной системы. Кроме того, эффективность паминдроната снижается у больных с циркуляцией в крови PTHrP (белок, который образуется при остеолизисе)

Памидронат вводится путем внутривенных инфузий. Разовая доза составляет 60-90 мг. Продолжительность инфузии — 4 часа. Препарат применяют раз в три недели.

Ибандронат относится к третьему поколению бисфосфонатов и содержит уже 2 молекулы азота. Он обладает большей эффективностью у больных с повышенным содержанием PTHrP, вызывает меньше осложнений, на обладает нефротоксичностью. Применяется он 1 раз в 4 недели в виде 15-минутных внутривенных инфузий.

Золедроновая кислота относится к препаратам третьего поколения. Она содержит 2 атома азота, располагающихся в противоположных позициях. Такая особенность строения позволяет ей оказывать не только антиостеолитический эффект, но и негативно влиять на саму злокачественную опухоль. В частности, золедроновая кислота обладает антиангиогенным эффектом, препятствуя росту клеток эндотелия, тем самым нарушается кровоснабжение новообразования, что приводит к сдерживанию его роста.

Препарат назначается внутривенно, в дозе 4 мг. Инфузия длится 15 минут. Кратность применения — раз в 3-4 недели. На период лечения необходимо принимать витамин Д и кальций, ввиду риска транзиторной гипокальциемии.

Применение бисфосфонатов при костных метастазах

Применение бисфосфонатов при метастазах в костях стало золотым стандартом лечения. Такие препараты эффективны около 2-3 лет, и после развития резистентности их меняют на таргетную терапию деносумабом.

К лечению приступают после определения метастазов в костях с помощью рентгенологических исследований. Сцинтиграфия для выявления остеолитических метастазов не подходит.

Применение бисфосфонатов при остеопорозе

Остеопороз — это хроническое заболевание, для которого характерно снижение костной массы. В результате снижается плотность кости, повышаются риски патологических переломов. Такая патология больше характерна для женщин в период менопаузы, но встречаются и у пожилых мужчин.

Для лечения заболевания применяется комплексный подход, включающий специальную диету, лечебную физкультуру. Также применяется фармакотерапия у лиц с высокими рисками развития патологических переломов. Препараты предотвращают потерю костной массы, что было в клинических испытаниях. Наиболее эффективны в этом плане алендронат, золедроновая кислота и ризедроновая кислота.

Гиперкальциемия и бисфосфонаты

Еще относительно недавно гиперкальциемия (повышение уровня кальция в крови) было одним из наиболее часто встречающихся жизнеугрожающих осложнений костных метастазов. В конце ХХ века около 20% больных с метастатическим раком молочной железы походили через это состояние. Однако благодаря применению бисфосфонатов, частота таких осложнений существенно снизилась.

Выделяют два механизма развития гиперкальциемии:

Первый основан на том, что костные метастазы приводят к остеолизису, при котором кальций из разрушенной костной ткани поступает в кровь. Этот путь реализуется при миеломной болезни и метастазах рака молочной железы.
Второй механизм не связан с костными метастазами, а реализуется он за счет стимуляции резорбции кальция под действием паратгормон-подобных белков, которые могут секретироваться внекостными очагами опухоли.

Гиперкальциемия приводит к нарушению работы почек, из-за чего с мочой выделяется много жидкости. В результате возникает обезвоживание, еще больше ухудшается работа почек, кальций не выводится, и ситуация замыкается в порочный круг.

В клинической картине отмечаются следующие симптомы:

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы — снижение давления, аритмии и другие нарушения работы сердца.
Нарушение со стороны ЖКТ — тошнота и рвота, потея аппетита, панкреатиты.
Нарушение сознания, заторможенность, сопор и даже кома.

Основными моментами при лечении гиперкальциемии является восполнение жидкости, усиление выведение кальция и блокирование резорбции костной ткани под действием опухоли. Именно на последний момент направлено действие бисфосфонатов. В настоящее время их рекомендуют назначать всем пациентам с выявленными костными метастазами.

Побочные эффекты от применения бисфосфонатов

При лечении бисфосфонатами могут отмечаться следующие побочные реакции:

Диспепсические явления — тошнота, боли в животе, метеоризм.
Повышение температуры тела, сопровождающееся ломотой в мышцах.
Транзиторная гипокальциемия — снижение уровня кальция в крови.
Головные боли.
Зуд кожи.
Сыпь.
Появление крови в моче.

Довольно редким, но вместе с тем тяжелым осложнением, является асептический остеонекроз челюсти. Чаще всего он возникает после стоматологических манипуляций. В этой связи рекомендуется отсрочка начала лечения бисфосфонатами до санации полости рта и заживления ее слизистой.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы —

Лечение опухолей молочной железы

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРИМЕНЕНИЮ БИСФОСФОНАТОВ ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ИЗУЧЕНИЕ СОСТОЯНИЯ КОСТНОЙ ТКАНИ У БОЛЬНЫХ по материалам Американского общества клинической онкологии (АБСО)

Часть II. Бисфосфонаты в адъювантном лечении рака молочной железы*

Под редакцией И.В. Высоцкой Перевод Э.А. Сулейманова

С тех пор как были опубликованы рекомендации 2000 г., стали известны последние результаты трех контролируемых рандомизированных клинических исследований по применению клодроната в адъювантном режиме у больных с ранними стадиями рака молочной железы (РМЖ). В этих проспективных исследованиях были получены противоречивые данные о потенциальной роли адъювантного применения бисфосфонатов у пациентов без признаков отдаленных метастазов после радикального хирургического лечения. Результаты исследований на промежуточном этапе получили известность на момент издания рекомендаций 2000 г.

В первом исследовании, проведенном I.J. Diel и со-авт., 302 больных РМЖ с опухолями, описываемыми в соответствии с классификацией TNM, параметрами Т1—Т4 и N0—N2 и иммуноцитохимическими признаками рака (наличие опухолеассоциированного гликопротеина-12) в аспирате костного мозга, были рандомизированы на 2 группы. В основной группе больные получали клодронат в дозе 1600 мг/сут в течение 2 лет, в контрольной группе бисфосфонаты не применялись. Выбор метода адъювантной системной терапии проводился в соответствии со специфическими рекомендациями. На промежуточном этапе, при медиане наблюдения 36 мес, показатели частоты развития метастазов любой локализации (13% против 29%), метастазов в кости (8% против 17%) и висцеральных метастазов (8% против 19%) были приблизительно в 2 раза ниже в основной группе (р 0,05). Показатель общей выживаемости, изучение которой не входило в задачи исследования, оказался значимо лучше в группе с применением клодроната (82% против 76%, р=0,047). Однако существуют и противоположные данные.

Так, Т Saarto и соавт. опубликовали результаты двойного слепого исследования с участием 299 больных РМЖ с метастатическим поражением регионарных ЛУ Больные были разделены на группу с применением клодроната в дозе 1600 мг/сут и группу плацебо. Всем пациенткам проводили адъювантное лечение: женщинам в пременопаузе назначали ХТ препаратами циклофос-фамид, метотрексат и 5-фторурацил — 5-ФУ (CMF), больные в постменопаузе получали лечение антиэстрогенами. Пациенток наблюдали в течение 5 лет. В группах сравнения не выявлено статистически достоверных различий в частоте метастатического поражения костей (в контрольной группе — 18%, в основной — 26%). Частота внекостных метастазов оказалась значительно выше в группе с применением клодроната (43% против 25%, р=0,0007). Также в основной группе статистически достоверно отмечены более низкие показатели безрецидив-ной и общей выживаемости (56% против 71%, р=0,007 и 70% против 83%, р=0,009 соответственно). Неблагоприятные результаты в группе с использованием клодроната оказались статистически достоверными и при проведении многофакторного анализа с учетом других прогностических факторов, включая число ЛУ, размеры первичной опухоли, гормональный статус опухоли.

Таким образом, по результатам 3 клинических испытаний III фазы по изучению роли клодроната в адъювантном режиме в 2 из них достигнуты благоприятные, а в 1 — неблагоприятные результаты. Принимая во внимание противоречивость результатов вышеупомянутых исследований, остается открытым вопрос об эффективности применения бисфосфонатов. В случае утвердительного ответа на этот вопрос не ясно, какому препарату следует отдать предпочтение, какие дозы и схемы лечения использовать и какова оптимальная продолжительность лечения. Интригующие, но противоречивые результаты исследований по использованию бисфосфо-натов еще раз подчеркивают необходимость дальнейшей работы в этом направлении для определения влияния бисфосфонатов на частоту развития метастазов в кости и общую выживаемость у больных РМЖ.

Проводимое в настоящее время клиническое испытание NSABP В34 с участием 2400 больных РМЖ раннх стадий является критическим в решении перечисленных выше вопросов. В этом исследовании больные разделены на группу с применением клодроната и группу плацебо. Набор больных завершен в 2003 г., окончательный анализ будет проведен при достижении числа событий 460. Кроме того, группа North American Intergroup проведет клиническое исследование по применению бисфосфонатов в адъювантном режиме (S0307). Цель исследования — сравнение эффективности перорального применения клодроната с более новыми бисфосфонатами (ризедро-нат, золедроновая кислота). Наконец, важно отметить возрастающую роль использования бисфосфонатов в профилактике и лечении остеопороза — проблемы, с которой часто сталкиваются пациентки, получающие системную адъювантную терапию.

В настоящее время адъювантное применение клодроната как стандартный метод лечения пациенток, получающих системную терапию, не рекомендуется. Состояние костной ткани у женщин с анамнезом РМЖ Профилактика остеопороза

Рекомендации 2000 г. Применение пероральных форм бисфосфонатов является одним из нескольких потенциальных методов сохранения плотности костной ткани у женщин в менопаузе, индуцированной лекарственной терапией.

Рекомендации 2003 г. Большинство женщин с впервые установленным диагнозом РМЖ составляют группу риска развития остеопороза, причиной которого может быть возраст пациентки или проводимое лечение рака. Онкологи, особенно химиотерапевты, должны принимать более активное участие в рутинном и регулярном исследовании состояния костной ткани у женщин. Экспертная комиссия рекомендует использовать алгоритм ведения пациенток для поддержания нормального строения костной ткани.

Остеопороз представляет собой патологию костной ткани, характеризующуюся нарушением ее прочности, что приводит к повышению риска переломов. ВОЗ определяет остеопороз в случаях, когда плотность костной ткани на 2,5 стандартных отклонения (^-показатель) ниже пиковой массы костей или средней плотности костной ткани молодых взрослых женщин белой расы. Остеопения, или низкая масса костей определяется в тех случаях, когда ^-показатель ниже на 1—2,5 стандартных отклонения, чем нормальный аналогичный показатель у молодых взрослых женщин. Патогенез переломов, обусловленных остеопорозом, сложен и подвержен влиянию нескольких факторов риска. Различают модифицируемые (низкая масса костей, низкое качество строения кости, курение, потребление кофеина, гиподинамия, мышечная слабость, низкая масса тела, потеря массы тела, низкое потребление кальция и витамина D, низкий уровень эстрогена) и постоянные факторы риска (пожилой возраст, женский пол, белая или азиатская раса, упоминание в анамнезе у матери переломов, высокий рост, позднее менархе, нарушенный ментальный статус, строение тазобедренного сустава). К факторам, ассоциированным с падениями, относят: нарушение равновесия, нарушение функции зрения, использование длительно действующих седативных препаратов. В формировании факторов риска развития остеопороза выявлено участие ряда генов.

Низкая минеральная плотность костной ткани, наличие в анамнезе переломов представляют собой наиболее выраженные факторы риска развития остеопоро-за. Снижение минеральной плотности бедренной кости приводит к увеличению в 2,6 раза риска ее перелома. Пятилетний абсолютный риск развития перелома позвонка в возрасте 65 лет (^-показатель = -2,5) составляет 8%, а в возрасте 85 лет — 15%. У женщин с переломом позвонка риск развития новых переломов позвонков выше в 2 — 4 раза, а перелома ребра — в 2 раза.

Лечение опухолей молочной железы

Рекомендации по скринингу остеопороза. Организация USPSTF (United States Preventive Services Task Force — Оперативная группа по превентивным службам Соединенных Штатов) недавно опубликовала рекомендации по началу применения скрининга минеральной плотности костей для выявления остеопороза: возраст > 65 лет для всех женщин и возраст > 60 лет при наличии факторов риска развития остеопороза. Факторы риска, являющиеся однозначным показанием для проведения скрининга, не установлены, однако масса тела Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Несмотря на то что применение ралоксифена одобрено для профилактики и лечения остеопороза, назначение препарата после 5 лет адъювантной терапии тамоксифеном не рекомендуется. Обоснованием этого служит тот факт, что ралоксифен и тамоксифен являются аналогами, а применение тамоксифена в течение 10 лет ассоциировано с большей частотой развития рецидивов, чем использование его в течение 5 лет. Кроме того, лабораторные исследования свидетельствуют о том, что ралоксифен обладает способностью стимулировать тамоксифензависимые клетки. Помимо этого, по данным исследования АТАС, конкурентное использование ралоксифена и ингибиторов ароматазы также не рекомендовано с учетом побочных эффектов комбинации тамоксифена и анастрозола.

Лечение опухолей молочной железы

Лечение больных в пременопаузе. Независимо от статуса гормональных рецепторов, у большинства больных РМЖ ранних стадий, находящихся в пременопаузе, присутствует риск преждевременного наступления менопаузы. В такой ситуации происходит снижение плотности костной ткани в той же степени, что и у больных после овариэ-ктомии. Применение таксанов еще более увеличивает частоту возникновения преждевременной менопаузы. Потеря костной ткани происходит также у больных в пременопаузе, которые получают лечение в объеме подавления функции яичников с конкурентным использованием тамокси-фена. Конкурентное применение тамоксифена у этого контингента больных не является профилактикой остео-пороза, так как в некоторых исследованиях было зафиксировано, что использование тамоксифена в пременопаузе ассоциируется со снижением плотности костной ткани.

Применение бисфосфонатов в сочетании с адъювантной терапией у больньа РМЖ с отсутствием метастазов в костях. В сравнительных клинических исследованиях изучается влияние конкурентного применения бисфосфонатов и гормональной или цитотоксической терапии на минеральную плотность костной ткани. 120 больных РМЖ в постменопаузе были рандомизированы на группы с применением одного из селективных модуляторов эстрогенных рецепторов — тамоксифена или торемифена. В дальнейшем все пациентки были повторно рандомизированы на применение клодроната в дозе 1600 мг/сут и группу контроля (без назначения бисфос-фонатов). Проведенный через 2 года анализ показал, что совместное применение клодроната и селективного модулятора эстрогенных рецепторов приводит к увеличению плотности костной ткани поясничного отдела позвоночника на 2,9% (р=0,001), в то время как этот показатель остается неизменным в группе контроля.

В рандомизированном клиническом исследовании с участием 52 пациенток применялся ризедронат в дозе 30 мг/сут в течение 2 нед с последующим интервалом

в 10 нед. В соответствии с полученными результатами удалось предотвратить потерю минеральной плотности костной ткани и преждевременную, индуцированную ХТ, менопаузу у молодых больных РМЖ ранних стадий.

В одном из клинических исследований больные РМЖ, получавшие терапию гозерелином в сочетании с анастрозолом или тамоксифеном, были рандомизированы на группу с применением золедроновой кислоты (4 мг внутривенно каждые 6 мес) и группу с плацебо. Через 6 мес у больных, получавших золедроновую кислоту, костная минеральная плотность в поясничном отделе позвоночника достоверно (р