Андрогенная блокада рака предстательной железы что это такое

Роль максимальной андрогенной блокады в лечении больных диссеминированным раком предстательной железы

Рак предстательной железы (РПЖ) является одной из наиболее распространенных форм злокачественных опухолей у мужчин. В связи с особенностями клинического течения и несовершенством ранней диагностики от 60 до 80% больных РПЖ при первичном обращении имеют метастазы. Для повышения эффективности лечения и улучшения качества жизни этой группы больных в последние годы разработаны новые гормональные препараты, среди которых внимание клиницистов привлекают антиандрогены и аналоги гонадотропин-рилизинг гормона, а также их комбинация, получившая название «максимальная андрогенная блокада» (МАБ). Опыт лечения пациентов с диссеминированным РПЖ с использованием МАБ показал высокую эффективность данной комбинации, практическое отсутствие побочных проявлений, что позволяет рекомендовать МАБ в качестве первой линии гормонального лечения данного контингента больных.

РПЖ является одной из наиболее распространенных форм злокачественных опухолей у мужчин. Ежегодно в Европе регистрируется не менее 80 000 новых случаев заболевания. По данным S.L. Parker и соавт., 1996 [9], в США РПЖ в настоящее время является самой распространенной опухолью у мужчин, заболеваемость — 317 000 новых случаев в год, смертность — 41 400.
В России просматривается явная тенденция к увеличению заболеваемости и смертности от РПЖ. Так, если в 1989 г. заболеваемость РПЖ составляла 8, 4 на 100 000 населения, то в 1996 г. этот показатель равнялся 11, 3. Показатель смертности в эти годы составлял 6, 5 и 7, 7 на 100 000 населения соответственно. Таким образом, темп прироста заболеваемости в период с 1989 по 1996 г. составил 34,5%, а смертности — 18,5%. Следует подчеркнуть, что по величине прироста заболеваемости РПЖ стоит на втором месте среди онкологических заболеваний, уступая лишь меланоме кожи и оставляя далеко за собой такие заболевания, как рак желудка (12-е место) и рак легкого (9-е место) (Н.Н. Трапезников, Е.М. Аксель, 1997) [2].
РПЖ чаще всего наблюдается у мужчин старше 50 лет; более 80% всех случаев этого заболевания приходится на мужчин старше 65 лет; средний возраст первичного выявления рака этой локализации составляет 70 — 72 года.
В связи с особенностями клинического течения и несовершенством ранней диагностики от 60 до 80% больных РПЖ при первичном обращении имеют метастазы.

Таблица 1. Методы андрогенной блокады
1. Билатеральная орхидэктомия
2. Эстрогенная терапия
3. «Чистые» антиандрогены
4. Стероидные антиандрогены
5. Агонисты (аналоги) ЛГРГ
6. Орхидэктомия + антиандрогены
7. Антиандрогены + эстрогены
8. Агонисты (аналоги) ЛГРГ + антиандрогены

В России летальность на 1-м году жизни после установления диагноза составляет 32%, что свидетельствует о крайне низкой выявляемости начальных стадий заболевания (В. В. Двойрин и соавт., 1995) [1].
Выбор методов лечения диссеминированного РПЖ и их последовательность зависят от общего состояния больного и чувствительности опухоли к тому или иному воздействию. Суть лечебных мероприятий состоит в максимальном снижении концентрации эндогенного тестостерона — так называемой андрогенной блокаде. Возможные методы достижения андрогенной блокады представлены в табл. 1.
Начало эры гормонального лечения РПЖ приходится на 40-е годы текущего столетия. После серии известных работ Huggins и Hodges (1939 — 1941 гг. ) [6] долгое время наиболее распространенным методом лечения РПЖ всех стадий являлась эстрогенотерапия и/или билатеральная орхидэктомия. Хороший клинический эффект при лечении РПЖ с помощью кастрации и эстрогенов обусловил широкое распространение этого метода. Благодаря успехам гормонотерапии другие методы лечения были надолго оттеснены на второй план. Основное место в гормонотерапии отводилось синтетическим аналогам женских половых гормонов — эстрогенам.
По данным различных статистик, 5-летняя выживаемость больных РПЖ, леченных эстрогенами, в зависимости от стадии составляет от 18 до 62%. Однако эстрогенотерапия имеет ряд весьма существенных недостатков, а именно: осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, свертывающей системы крови, угнетение иммунитета. Больные погибают именно от осложнений, связанных с применением синтетических препаратов эстрогенного действия.
Данные литературы свидетельствуют о высоком проценте летальности при лечении больных РПЖ эстрогенными препаратами. По сводной статистике, от осложнений эстрогенной терапии умирает больных больше, чем непосредственно от РПЖ.
Таким образом, данные литературы и наш опыт, основанный на лечении большого числа больных, свидетельствуют о высокой частоте осложнений и неудовлетворительной эффективности рутинной эстрогенной терапии (табл. 2).
Таблица 2. Осложнения (в %) эстрогенотерапии (сводные данные литературы за 1960 — 1995 гг. )

Рак предстательной железы — это, как правило, гормонозависимая опухоль, т.е., другими словами, рак простаты чувствителен к андрогенам (мужским половым гормонам). В ткани яичек есть клетки Лейдига, которые вырабатывают 90-95% содержащегося в организме тестостерона (мужского полового гормона). Остальная часть тестостерона вырабатывается в надпочечниках и в жировой ткани.

Один из методов лечения гормонзависимого рака предстательной железы заключается в антиандрогенной терапии (андрогенной блокаде), т.е. в удалении гормонов тем или иным способом.

После антиандрогенной терапии даже у больных с поздней стадией рака простаты в 40% случаев опухоль подвергается обратному развитию, в 40% случаев процесс стабилизируется и только в 20% прогрессирует.

Для достижения хорошего эффекта и удовлетворительных онкологических результатов снижение уровня гормонов должно быть полным, максимальным. Поэтому и антиандрогенная терапия должна носить максимальный характер — отсюда и название — максимальная андрогенная блокада.

Конечной целью максимальной андрогенной блокады является увеличение показателей выживаемости и улучшение качества жизни больных.

Рак простаты (предстательной железы, ПЖ) является гормонально зависимой опухолью. Это значит, что ее рост провоцирует воздействие половых гормонов, в частности тестостерона. В клетках железы он превращается в другой, более активный андроген — дигидротестостерон (ДГТ), который при возникновении злокачественной трансформации стимулирует активацию онкогенов и, как следствие, бесконтрольное деление и размножение опухолевых клеток. Если это воздействие прекратить, то рост опухоли остановится. Гормональная терапия не является методом радикального удаления рака, но она может сдерживать его прогрессирование или ремиссию довольно долгое время.

Гормональное лечение оказывает эффект более чем у 90% больных раком предстательной железы (ПЖ), даже в случае диссеминированных форм. Поэтому его можно применять в том числе с паллиативной целью. Но и при курабельных (потенциально излечимых) опухолях, этот метод имеет большое значение в рамках комбинированного воздействия совместно с радикальной операцией или лучевой терапией. Используются режимы адъювантной и неоадъювантной терапии, в качестве дополнения к хирургической операции или облучению. Кроме того, исследуются альтернативные схемы и режимы, например, интермиттирующая терапия.

Молекулярная основа гормонального лечения рака ПЖ

Чтобы понять, как работает гормональная терапия, давайте разберемся, как функционирует мужская половая система.

Мужские половые гормоны называют андрогенами. Основным из них является тестостерон. Он вырабатывается яичками (тестикулами). На его долю приходится около 95% всех андрогенов в организме мужчины. Продукцию тестостерона регулирует гипоталамо-гипофизарная система. Гипоталамус вырабатывает рилизинг гормон лютеинизирующего гормона (ЛГРГ), который действует на гипофиз, который, в свою очередь, продуцирует лютеинизирующий гормон (ЛГ). Именно ЛГ действует на особые клетки в яичках, которые вырабатывают тестостерон.

Оставшиеся 5% андрогенов вырабатывают надпочечники. При этом здесь синтезируется как прямой тестостерон, так и его предшественники — андростендион и дегидроэпиандростерон. Они превращаются в тестостерон уже в тканях простаты.

После попадания в клетки ПЖ, тестостерон превращается в дигидротестостерон (ДГТ) — вещество, по активности превосходящее своего предшественника в 2,5 раза. Именно он и отвечает за регуляцию внутриклеточных процессов путем присоединения к рецепторам ядра и стимулируя экспрессию генов. В том числе стимулируются и онкогены, которые приводят к неконтролируемому росту и размножению злокачественных клеток.

Таким образом, яички и надпочечники — это два источника андрогенов в организме мужчин. Раньше гормональная терапия предполагала только подавление выработки тестостерона яичками. Однако в настоящее время имеются данные о том, что андрогены также могут спровоцировать рост опухоли. Поэтому сейчас рекомендовано проводить блокаду по двум направлениям.

Принцип действия андрогенной блокады

Антиандрогенная блокада направлена на предотвращение стимуляции раковых клеток мужскими половыми гормонами. С этой целью могут проводиться следующие мероприятия:

Хирургическое удаление яичек, которые, как было сказано выше, вырабатывают около 95% всех андрогенов.
Блокада синтеза андрогенов с помощью медикаментозных препаратов. Блоки могут осуществляться на разных уровнях гипоталамо-гипофизарно-андрогенной системы.
Блокада циркулирующих андрогенов. В этом случае клетки ПЖ становятся невосприимчивыми к действию половых гормонов, но общий уровень тестостерона в крови остается в нормальных пределах.

Таким образом, применяются следующие виды гормонального лечения:

Хирургическое удаление яичек — двусторонняя орхэктомия.
Применение агонистов лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ).
Терапия антагонистами ЛГРГ.
Эстрогенотерапия.
Антиандрогенная терапия.

Стабилизация онкологического процесса и, как следствие, качество жизни пациентов напрямую зависит от того, как долго рак будет реагировать на антигормональную терапию. Дело в том, что злокачественное новообразование — это скопление относительно разнородных клеток. При раке ПЖ большинство из них изначально имеют зависимость от гормональной стимуляции. При постоянной терапии часть из них погибает или останавливается в росте и размножении. Однако всегда есть минимум 20% гормонально независимых клеток. Со временем их клон становится преобладающим, и заболевание выходит из-под гормонального контроля — развивается гормональная резистентность.

Диагноз гормонально резистентный рак простаты устанавливается при прогрессировании заболевания на фоне адекватной андрогенной блокады, подтвержденной лабораторно. Иными словами, опухоль прогрессирует на фоне кастрационного уровня тестостерона (не выше 2 нмоль/л). В настоящее время одним из направлений лечения онкологии простаты является время продления гормональной чувствительности. С этой целью разрабатываются различные схемы лечения:

Интермиттирующая андрогенная блокада (ИАБ).
Минимальная андрогенная блокада.
Отложенная гормональная терапия.

Двусторонняя орхэктомия (кастрация)

Двусторонняя орхэктомия, или хирургическая кастрация, был самым первым методом гормональной блокады при раке ПЖ. Снижение уровня тестостерона в этом случае достигается уже в течение 12 часов. Психологически эта операция очень тяжело переносится пациентами, поскольку оказывает необратимый эффект. Более того, необратимость эффекта неблагоприятно сказывается и при прогрессировании заболевания, поскольку ограничивает резервы воздействия.

Но в последнее время оно опять набирает популярность ввиду некоторых обстоятельств:

Аналоги ЛГРГ характеризуются довольно высокими кардиотоксическими рисками. Внешние и эстетические изменения при их приеме аналогичны кастрации.
Хирургическое удаление оказывает быстрый терапевтический эффект.
Стоимость такого лечения гораздо ниже пожизненного приема лекарственных препаратов.

Применение эстрогенов

Эстрогены блокируют выработку ЛГ и ФСГ и, соответственно, это приводит к подавлению синтеза тестостерона. Как результат, наступает клиническая и биохимическая ремиссия рака простаты. Эстрогены могут применяться в рамках терапии первой и второй линии. Их недостатком являются следующие аспекты:

Необходимость ежедневного введения с помощью внутримышечных инъекций.
Высокие кардиотоксические риски, приводящие к повреждению миокарда и сосудов. Особенно высоки риски при применении высоких доз препаратов.

Агонисты ЛГРГ

Аналоги ЛГРГ (гозерелин, лейпрорелин и др). Эти препараты подавляют выделение гипофизом ЛГ за счет десенсибилизации его рецепторов, что приводит к снижению уровня тестостерона. При отмене препаратов, продукция гормонов нормализуется и приходит в норму.

Особенностью данного лечения является увеличение выброса тестостерона на начальных этапах терапии. Это явление получило название эффект вспышки. Происходит это за счет того, что при первом приеме препарат вызывает выброс большого количества ЛГ в кровь, что приводит к выработке большого количества тестостерона, превосходящего нормальные значения. Это явление называется эффект вспышки.

Агонисты ЛГРГ широко используются для терапии рака простаты ввиду ряда преимуществ. Основные из них это обратимость эффекта и довольно благоприятный профиль осложнений.

Антагонисты ЛГРГ (дегареликс)

Дегареликс вводят с помощью инъекции, обязательно в присутствии врача. В первый месяц его применяют раз в 2 недели, а потом раз в 4 недели. После каждой инъекции пациент еще около получаса остается под наблюдением медперсонала, чтобы удостовериться в отсутствии аллергической реакции.

Антиандрогенное лечение (антагонисты андрогенных рецепторов)

Антиандрогенные препараты препятствуют взаимодействию андрогена с андрогенным рецептором и тем самым подавляют его активацию. Применяется два типа таких препаратов — стероидные и нестероидные. Их эффективность в борьбе с раком простаты идентична, но есть различия в плане побочных реакций. Например, нестероидные препараты действуют только на уровне предстательной железы, а стероиды оказывают эффект и на гипофиз, приводя к развитию гинекомастии, потере потенции и либидо.

Комбинированное гормональное лечение

Комбинированное гормональное лечение предполагает одновременное применение препаратов с разным механизмом действия. К ним относят минимальную и максимальную андрогенную блокаду.

Химическая или хирургическая кастрация приводит только к устранению тестостерона, вырабатываемого яичками. Однако остаются еще гормоны, продуцируемые надпочечниками. Их удельный вес от общего количества хоть и небольшой, но они все равно могут стимулировать рост и развитие раковых клеток ПЖ.

Чтобы это предотвратить, применяют дополнительные препараты, которые блокируют синтез гормонов надпочечников. Таким образом достигается полная блокада всех циркулирующих в крови андрогенов. Такая терапия получила название максимальная андрогенная блокада (МАБ). Раньше считалось, что она повышает общую выживаемость пациентов. Но при проведении больших клинических испытаний было установлено, что существенного продления жизни для пациентов с метастазами достигнуть не удалось. Вместе с тем, хирургическая кастрация, как самостоятельный метод лечения, обеспечивал немного лучшее качество жизни таких больных, по сравнению с медикаментозной терапией.

Таким образом, можно сделать следующие выводы относительно МАБ:

Применение максимальной андрогенной блокады дает лучшие результаты лечения по сравнению с кастрацией не более, чем у 10% больных, проходящих первичную терапию.
Не дает существенных различий в рамках двухлетней общей выживаемости.
Оказывает гораздо больше побочных эффектов.
Намного дороже других видов лечения.

В основном ее применяют в тех случаях, когда уже исчерпаны возможности химической или хирургической кастрации.

Минимальная андрогенная блокада предполагает применение антиандрогена и ингибитора 5-альфа-редуктазы (финастренид). Данный препарат блокирует действие 5-альфа редуктазы — фермента, который превращает тестостерон в его активную форму — дигидротестостерон. А нестероидные антиандрогены предотвращают взаимодействие остаточного ДГТ с рецепторами злокачественных клеток. Половая функция при этом сохраняется у 60-88% больных.

На какое-то время это лечение сдерживает опухолевый рост и отсрочивает необходимость применения кастрации. В среднем этот срок составляет около 37 месяцев. И только тогда, когда лечение перестает действовать, прибегают к более радикальным шагам. В настоящее время такое лечение проходит клинические испытания и изучается его возможность в отсрочке наступления вторичной гормонорезистентности рака простаты.

Интермиттирующее гормональное лечение

Интермиттирующее гормональное лечение представляет собой целенаправленное чередование периодов блокады и восстановления гормональной стимуляции рака. Это позволяет частично сохранять гормонально зависимый клон злокачественных клеток, тем самым отсрочив развитие гормональной резистентности.

Лечение проводят по следующей схеме:

В первую очередь, назначается гормональная терапия. Происходит это до тех пор, пока уровень ПСА не станет ниже 4 нг/мл.
Затем терапию отменяют и продолжают наблюдать за уровнем ПСА.
Когда ПСА превысит установленное значение, например, 20 нг/мл, терапию возобновляют, и так по кругу.

Такая схема позволяет продлить период ремиссии и дает меньше побочных реакций, чем постоянная блокада. И что важно для системы здравоохранения в общем — это дешевле перманентного курса препаратов.

Немедленное или отложенное гормональное лечение рака простаты

В конце ХХ века было предположено, что гормональную терапию рака ПЖ можно отложить до тех пор, пока опухоль не начнет прогрессировать, т. е. пока не начнется рост первичного очага, или не возникнут отдаленные метастазы. Считалось, что в этом случае останется еще один шанс на выход в ремиссию.

Однако клинические испытания показали неоднозначный результат. Например, в группе отсроченного гормонального лечения чаще и раньше начиналось прогрессирование рака и чаще возникали отдаленные метастазы. Общая смертность за период наблюдения также была выше в группе отсроченной терапии. Таким образом, большинство исследователей на сегодняшний день склоняются к необходимости немедленного начала гормонального лечения.

Наблюдение пациентов, проходящих гормональное лечение

Эффект от гормонального лечения рака ПЖ оценивается через 3 и через 6 месяцев после его начала. Обследование включает измерение уровня ПСА и пальцевое ректальное исследование. При отсутствии метастазов, дальнейшее наблюдение рекомендуют выполнять раз в 6 месяцев. Если метастазы есть, но лечение оказало положительный эффект, наблюдение проводят раз в 3 месяца. Если злокачественный процесс стабилизирован, дополнительных методов медицинской визуализации не требуется (УЗИ, КТ, сцинтиграфия и др).

Осложнения гормонального лечения рака ПЖ

Отсутствие половых гормонов приводит к развитию половой дисфункции и симптомов, характерных для климакса. Существуют общие побочные эффекты, характерные для гормональной терапии в целом, и индивидуальные, которые развиваются при назначении определенных препаратов.

К общим эффектам относят:

Эректильную дисфункцию.
Снижение либидо.
Гинекомастию — увеличение размеров грудных желез.
Остеопороз — уменьшение плотности и массы костной ткани, что сопровождается их повышенной хрупкостью и увеличением риска переломов.
Саркопения — убыль мышечной массы.
Нервно-психические расстройства.
Приливы — периодические чувства жара при нормальной температуре тела и окружающей среды.

При приеме эстрогенов и антиандрогенов могут развиться следующие побочные эффекты:

Патология сердца.
Нарушение функции печени.
Гастроинтестинальные расстройства — боль в животе, диарея, тошнота или рвота.

Наиболее высокие риски развития осложнений характерны для эстрогенов. Помимо вышеперечисленных побочных эффектов, они могут вызывать выраженные отеки и образование тромбов. Последнее в ряде случаев может привести к угрозе жизни. Поэтому эстрогены в настоящее время используются в рамках терапии второй и последующих линий, когда другие методы лечения не перестали оказывать должный эффект.

Глава 9. Лечение первично выявленного распространенного рака предстательной железы

К распространенному раку предстательной железы принято относить местно-распространенную опухоль (T3-4) или опухоль с метастазами, или сочетание первого и второго. Больным распространенным раком показана гормонотерапия, которая включает два подхода: монотерапия (кастрация, эстрогенотерапия, антиандрогены) или комбинированное лечение, включающее сочетание кастрации (хирургической или медикаментозной) с антиандрогенами. Цель лечения — создание максимальной андрогенной блокады (МАБ).

Рак предстательной железы (РПЖ) — это гормонально зависимая опухоль, на которую в первую очередь влияет тестостерон. Тестостерон превращается в функционально активный андроген — дигидротестостерон (ДГТ) в клетках предстательной железы. Чтобы понять механизм действия противоопухолевой терапии при раке предстательной железы, важно уяснить взаимодействие гормонов в эндокринной системе мужчины.

Тестостерон. Яички продуцируют около 95% всех андрогенов в виде тестостерона. В яичках он продуцируется клетками Лейдига в ответ на стимуляцию лютеинизирующим гормоном (ЛГ), который секретирует аденогипофиз в ответ на высвобождение рилизинг гормона лютеинизирующего гормона гипоталамуса. Соотношение гормонов определяется состоянием гипоталамо-гипофизарно-тестикулярной системы (рис. 20).

Рис. 20. Продукция тестостерона. Гипоталамо-гипофизарно-тестикулярная ось.

КП — кортикатропин релизинг гормон
АКТГ — адренокортикотропный гормон

Механизм отрицательной обратной связи заключается в том, что при снижении уровней тестостерона гипоталамус высвобождает ЛГРГ, который в свою очередь стимулирует секрецию ЛГ, и, в конце концов, повышается секреция тестостерона. Механизм обратной связи приводит к возрастанию концентрации тестостерона, при этом уменьшаются выбросы ЛГРГ гипоталамусом.

Андрогены надпочечников. Надпочечники — это второй источник, на долю которого приходится выработка примерно 5% всех андрогенов. Под стимулирующим действием адренокортикотропного гормона (АКТГ) надпочечники секретируют андрогены — андростендион и дегидроэпиандростерон, которые превращаются в тестостерон в периферических тканях и в предстательной железе.

Большая доля циркулирующего тестостерона в крови связана глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), и альбумином. Небольшая часть (2-3%) циркулирующего тестостерона не связана и, как считается, является функционально-активной формой тестостерона, который проникает в ткани предстательной железы. Свободный тестостерон пересекает мембрану клетки предстательной железы, а затем в цитозоле ферментом 5альфа-редуктазой превращается в ДГТ (рис. 21).

Рисунок 21. Механизм стимуляции функции клеток предстательной железы андрогенами.

Внутриклеточный ДГТ — это гормон, по андрогенной активности в 2.5 раза превосходящий тестостерон. Он связывается с рецептором внутри клеточного ядра и активирует клеточные функции. Несмотря на то, что кастрация (орхидэктомия или применение аналогов ЛГРГ) вызывают 95% снижение уровня тестостерона в сыворотке, уровень ДГТ в тканях предстательной железы изменяется меньше. Концентрация андрогенов в клетках злокачественной опухоли предстательной железы после кастрации на 30-40% выше, чем в нормальных.

Таким образом, у мужчин имеется два источника андрогенов: яички и надпочечники. Существуют данные, что андрогены надпочечников способны стимулировать опухоль предстательной железы после падения концентрации тестостерона в результате хирургической или медикаментозной кастрации. В надпочечниках тестостерон образуется в процессе прямого синтеза, кроме того тестостерон образуется в периферических тканях из других гормонов надпочечников — андростендиона и дегидроэпиандростерона и их сульфатов. Тестостерон, синтезируемый в клетках надпочечников, превращается в ДГТ в клетках предстательной железы и, следовательно, продолжает стимулировать рост рака предстательной железы. Результаты экспериментальных исследований и открытых исследований больных раком предстательной железы показывают, что ингибирование андрогенов надпочечников вместе с кастрацией (хирургической или медикаментозной) улучшает частоту ответа на лечение и выживаемость по сравнению с одной только кастрацией.

Современные концепции лечения распространенного рака предстательной железы. Вопросы лечения гормонально-зависимых опухолей предстательной железы не могут решаться однозначно в связи со значительными изменениями, происходящими в организме больного. Это выдвигает необходимость всестороннего подхода к проблеме лечения рака предстательной железы, которая содержит еще целый ряд противоречивых вопросов.

Несмотря на то, что с тех пор, как Huggins и Hodges показали гормональную зависимость рака предстательной железы, прошло уже более 50 лет, гормонотерапия остается ведущим методом лечения распространенных форм этой опухоли. Однако эффект лечения в этих случаях временный. При наличии отдаленных метастазов рецидив заболевания возникает обычно в течение первых двух лет, а продолжительность жизни после появления рецидива обычно исчисляется месяцами. Сразу после внедрения гормонотерапии в клиническую практику начались споры об оптимальном времени ее проведения. В настоящее время гормонотерапию при распространенном раке предстательной железы стараются назначать как можно раньше в надежде на более позднее появление болевого симптома и увеличение продолжительности жизни. Однако правильность такого подхода ставится под сомнение некоторыми исследователями (Lepor Н., et al., 1982).

Некоторые авторы предлагают альтернативную тактику лечения. Они считают, что проведение гормонотерапии можно отложить до появления признаков прогрессирования заболевания. В этом случае лечение может позволить добиться ремиссии, и продолжительность жизни больного будет не меньше, чем при немедленном начале лечения (Byar D.P., 1973). Пожилые же больные за этот период времени могут умереть от интеркуррентных заболеваний. На основании данных рандомизированных исследований Объединенной группы исследований в урологии — The Veterans Administration Cooperative Urological Research Group (VACURG) Byar D.P. делает вывод, что «гормонотерапия при раке предстательной железы может быть отсрочена. «. В этих работах не было выявлено неблагоприятных последствий отсроченного лечения и было отмечено, что многие больные с распространенным раком предстательной железы (по данным VACURG — 41 %) умирают от сопутствующих заболеваний. Таким образом, на сегодняшний день целый ряд исследователей считает, что отсроченная гормонотерапия при раке предстательной железы имеет преимущества перед начатой сразу после постановки диагноза (Kirk D., 1987).

В 1985 году было начато исследование по сравнению немедленной и отсроченной гормонотерапии у больных с бессимптомным течением диссеминированного и местно-распространенного рака предстательной железы (Рабочая группа по изучению рака предстательной железы Совета по исследованиям в медицине, Англия). Набор больных был прекращен в конце 1993 года. Предварительные результаты этой работы были опубликованы в 1997 году. Авторы исследования получили данные о 934 больных. В группе больных, которым гормонотерапия проводилась отсрочено, 51 больной умер от сопутствующих заболеваний еще до начала лечения (только пять из этих больных были моложе 70 лет), еще 29 больных умерли до начала лечения от основного заболевания. Показанием для начала лечения одинаково часто служили как рост первичной опухоли, так и отдаленные метастазы. Появление отдаленных метастазов и боли в костях чаще наблюдались у больных, которым гормонотерапия проводилась отсрочено (р 0.033).

Максимальная андрогенная блокада

В настоящее время актуальным для лечения метастазирующего рака простаты является определение адекватного типа гормональной блокады и оптимальных сроков такого лечения.

Максимальная андрогенная блокада (МАБ) означает простую схему лечения:

а) медикаментозная или хирургическая орхиэктомия, блокирующая подавление центральной секреции андрогенов;
б) применение стероидных или нестероидных антиандрогенов (флуцином, касодекс, андрокур), блокирующих периферическую циркуляцию андрогенов.

Для полного удаления андрогенов из организма человека, страдающего метастатическим раком простаты, предлагаются разные обозначения, имеющие одинаковый смысл, — блокада тотальная, комбинированная максимальная. Последняя более всего соответствует истине, поскольку означает, что для целей депривации могут комбинироваться различные по механизму действия средства.

Максимальная андрогенная блокада предусматривает:

• подавление биосинтеза андрогенов (аналоги лютеинизирующего рилизинг-гормона (ЛГРГ));
• упреждение связывания андрогенов с их рецепторами в ткани предстательной железы (андрокур).

Варианты максимальной андрогенной блокады:

а) орхиэктомия + антиандрогены;
б) антиандрогены + эстрогены;
в) аналоги ЛГРГ + антиандрогены.

Гормональная монотерапия в большинстве стран мало используется у пациентов с распространенным или метастатическим раком простаты.

В этом контексте максимальная блокада андрогенами становится необходимой в:

• проводимой неоадъювантной терапии;
• обнаружении лимфогенных метастазов, в том числе и при микрометастазах;
• адъювантных ситуациях, когда есть угроза рецидива заболевания.

Концепция МАБ означает устранение андрогенов как тестикулярной, так и адренальной природы, и является более эффективным эндокринным лечением рака простаты, чем удаление только тестикулярных андрогенов.

Максимальная андрогенная блокада означает воздействие на центральную ингибицию андрогенной продукции (т.е. медикаментозную — аналоги лютеинизирующего рилизинг-гормона или хирургическую кастрацию) и периферическую блокаду циркулирующих андрогенов (т.е. флуцином, бикалутамид, ципротерона ацетат) (рис. 98).

Рис. 98. Принцип максимальной андрогенной блокады. Аналоги ЛГРГ ингибируют гипофизарную секрецию ЛГ, чем редуцируется яичковая секреция андрогенов. Антиандрогенами блокируется периферическая секреция тестостерона за счет их воздействия на андрогенные рецепторы

Несмотря на 5 %-ный объем адренальных андрогенов, они имеют потенциал для стимуляции роста раковых клеток. Более того, доказано, что, внутриклеточный дигидротестостерон в простатических клетках уменьшается только на 50 % после орхиэктомии (J. Geller et al., 1978).

Главный источник адренальных андрогенов, которые стимулируют простатические клетки, обязательно образуется в результате конверсии адренальных андрогенов в самой простате. По данным J. Geller и J.D. Albert (1984), около 40 % внутриклеточных андрогенов в простатических раковых клетках имеют надпочечниковое происхождение и 60% — принадлежит продукции яичек.

F. Labrie et al. (1983) опубликовали результаты первичного комбинированного подавления продукции андрогенов, используя нестероидный антиандроген флутамид в сочетании с аналогами лютеинизирующего рилизинг-гормона. Авторы сообщили о двухлетнем выживании 83% больных с костными метастазами. Результаты намного лучше тех, что были получены в предыдущих исследованиях.

Выживание и качество жизни — главная цель лечения. Важно учитывать побочные эффекты и их влияние на каждую группу больных для того, чтобы выбрать оптимальный метод. На основании нашего опыта можем подтвердить, что пациенты с метастатическим раком простаты живут значительно дольше, менее страдают мучительными болями, когда в их лечении используется максимальная андрогенная блокада, в сравнении с проведенной только одной кастрацией.

Большинство антиандрогенов воздействуют на центральные механизмы регуляции гормонального баланса. Их можно представить следующим образом. Пролиферация опухолевых клеток зависит от сочетанного действия андрогенов, которые синтезируются в яичках (95%) и коре надпочечника (5%). Их биосинтез стимулирует гормон передней доли гипофиза — лютеинизирующий гормон рилизинг-гормона.

В этой связи возникает естественное стремление прервать патологическую цепь путем синтеза и использования агонистов ЛГРГ для снижения или полного подавления концентрации тестостерона в крови. Главный удар направлен на десенсибилизацию гипофизарных рецепторов гонадотропин-рилизинг-гормона. Среди препаратов данного ряда выделяется своей эффективностью золадекс (гозе-релин), представляющий синтетический аналог природного лютеинизирующего рилизинг-гормона.

Основной механизм действия антиандрогенов состоит в блокировании андрогенных рецепторов, которые недосягаемы для естественных андрогенов, и клетки предстательной железы лишаются необходимой стимуляции роста. Отсюда вырисовывается и основное свойство антиандрогенов, а именно: торможение клеточного метаболизма циркулирующих андрогенов.

Весьма существенным является лечение осложнений распространенного рака предстательной железы. J.A. Smith et: al. (1999) предлагают схему лечения осложнений распространенного рака предстательной железы (табл. 16).

Таблица 16. Общая симптом-обусловленная лечебная стратегия распространенного рака простаты

Эстрогенотерапия

Синтетические эстрогены, независимо от новых возможностей эндокринной терапии распространенного рака простаты, занимают свою нишу в гормонотерапии второй линии лечения данной патологии.

Для лечения рака простаты антигонадотропное действие эстрогенов применяется со времен Ch. Haggins (1941). За последние два десятилетия многие клинические исследования подтвердили ценность этого противоопухолевого лечения. Клинически и экспериментально доказано, что эстрогенотерапия по сравнению с кастрацией имеет преимущества в отношении непосредственной эффективности, что, вероятно, связано с прямым воздействием на опухоль, а также стимуляцией апоптоза (M. Landstrom et al., 1996).

Если говорить о механизме действия эстрогенов, предполагается (R.L. Сох, Е.D. Crawford, 1995), что они увеличивают синтез половых гормонов, связывающих глобулин, понижают уровни адренальных андрогенов предположительно путем изменения печеночной функции, ингибиции 5а-редуктазы супрессии дедифференциации, непосредственного действия на функционирование клеток Лейдига и обладают возможным цитотоксическим эффектом.

Ввиду того, что эстрогены сопровождаются осложнениями, рутинная эстрогенотерапия как первая линия лечения распространенного рака простаты в некоторых странах практически не используется. Ведущая терапевтическая роль эстрогенов подверглась сомнению урологов тогда, когда в первых исследованиях было показано, что при лечении диэтилстильбэстролом в дозе 5 мг в день отмечалась высокая смертность пациентов (36%) от кардиоваскулярных осложнений. На этом этапе возник интерес к поиску новых средств, обладающих меньшей токсичностью, вследствие чего появились антиандрогены и аналоги лютеинизирующего рилизинг-гормона.

Этим объясняется, что в Англии ЦПА применяется для долгосрочного лечения и только тогда, когда другие терапевтические средства оказываются неэффективными. Кроме того, учитывая расходы на лечение, необходимо заметить, что большая часть лекарств (ЛГРГ, антиандрогены) дороже, чем эстрогены, и прежде всего, когда их применяют в комбинированной терапии.

В физиологических концентрациях эстрогены не оказывают непосредственного действия на клетки рака простаты.

Первичный эффект эстрогенов при лечении рака простаты основан на их системном действии, а именно:

1) они способны тормозить продукцию лютеинизирующего гормона (ЛГ) по механизму отрицательной обратной связи и таким образом снижать продукцию тестостерона в яичках;

2) in vitro доказан непосредственный ингибирующий эффект эстрогенов на высвобождение тестостерона из клеток Лейдига яичек;

3) оральные эстрогены вызывают повышение уровня глобулина, связывающего половой гормон в крови, что приводит к снижению биологически активного тестостерона в сыворотке крови;

4) обладают некоторым ингибирующим действием на адренальный стероидогенез;

5) оральные эстрогены подавляют клеточный и опухольассоциированный иммунитет;

6) эстрогены вызывают повышение в сыворотке крови уровня гормона роста;

7) индуцируют увеличение уровня пролактина, который потенцирует биологическое действие андрогенов на рост предстательной железы.

Прямое цитотоксическое воздействие эстрогенов на клетки рака простаты изучено in vitro и in vivo:

1) эстрогенотерапия рака простаты основывается на способности препаратов эстрогенного действия оказывать влияние на пролиферативную активность эпителиальных клеток предстательной железы. Предполагается, что эстрогены сокращают число клеток рака простаты, в то время как кастрация только сокращает объем опухолевых клеток без каких-либо признаков их гибели. Более того, эстрогены увеличивают объемную плотность опухолевой стромы при сравнении только с одной кастрацией;

2) эстрогены могут оказывать ингибирующее действие также на андрогенонезависимые опухоли;

3) в процессе прямого воздействия па клетки рака простаты эстрогены могут ингибировать активность полимеразы ДНК и 5а-редуктазы;

4) эффективность эстрогенотерапии определяется также блокированием активности изоферментов ЛГ с нарушением анаэробных и аэробных гликолитических процессов в опухоли, в результате чего происходит деструкция клеточных структур рака простаты.

Значение рецепторов эстрогенов в отношении ответа на лечение эстрогенами рака простаты пока не ясно. В последнее время было доказано, что лечение антиэстрогеном тамоксифеном не снижает противоопухолевое действие эстрогена на экспериментальной модели рака простаты.

Прежде всего надо сказать, что эстрогены никто не забывал, а в ряде клиник эндокринное лечение как раз и начинается с назначения эстрогенов. Авторы считают эстрогенотерапию эффективной, а в некоторых случаях и спасением при запущенных формах. Они применили эстрадурин у 62 пациентов, вводя его парентерально. Препарат не оказывал серьезных сердечно-сосудистых побочных эффектов даже при использовании максимальных доз. Эстрадурин вводится в дозе 240 мг парентерально каждые 30 дней на протяжении трех месяцев с последующим переходом на поддерживающую терапию дозировкой 160 мг.

Из природных и синтетических эстрогенов наиболее часто используется диэтилстильбэстрол (ДЭС). Выпускается в форме 3% масляного раствора в ампулах по 1 мл (30 мг) для внутримышечного введения. Высшая суточная доза при лечении рака простаты составляет 60 мг.

Диэтилстильбэстрадиола дипропионат — дипропионовый эфир ДЭС. Относится к препаратам пролонгированного действия. Выпускается 0,1% масляный раствор в ампулах по 1 мл для внутримышечного введения.

Этинилэстрадиол — синтетический эстрогенный препарат, производное стильбена, широко применяемый в скандинавских странах. Активен при пероральном применении благодаря хорошей всасываемости из желудочно-кишечного тракта. По фармакологическим свойствам аналогичен эстрадиолу-17в, но по активности превосходит его в 15 раз, что позволяет достичь лечебного эффекта у больных, трудно поддающихся лечению другими эстрогенными препаратами. В дозе 0,05 мг 2 раза в сутки обеспечивает такое же снижение содержания тестостерона в крови, как и ДЭС в суточной дозе 3 мг. Выпускается в таблетках по 0,00001 г (микрофоллин) или 0,00005 г (микрофоллин-форте).

Препарат назначается в дозе 150 мкг в сутки в сочетании с астралурином — 80-160 мг один раз в месяц. Такая комбинация способствует снижению концентрации тотального тестостерона в сыворотке крови до уровней, обеспечивающих паллиативный эффект в лечении рака простаты.

Синэстрол (гексэстрол) — синтетическое производное стильбена. По силе эстрогенного действия эквивалентен эстрону, но уступает ДЭС. Активен при парентеральном введении и приеме внутрь. Синэстрол хорошо действует на крупно- и мелкоацинарную аденокарциному, солидно-трабекулярный рак с сохраненной железистой структурой, недифференцированный рак, но мало влияет на криброзный и солидно-трабекулярный рак с преобладанием солидных структур. Выпускается в форме 0,1 или 2% масляного раствора в ампулах по 1 мл для внутримышечного или подкожного введения, а также в таблетированной форме по 0,001 г. Для лечения рака простаты применяют 2% раствор синэстрола (20 мг в 1 мл).

В послевоенные годы для лечения рака предстательной железы широко применялись инъекции 2% раствора синэстрола по 2 мл. Ввиду наблюдаемых сердечно-сосудистых осложнений, нередко сопровождавшихся смертельным исходом, а также болевыми ощущениями и гинекомастией, от этого препарата в большинстве клиник отказались. Поэтому вызывает удивление тот факт, что в ряде солидных публикаций отечественных авторов, синэстрол предлагается в качестве первой линии лечения всех видов рака предстательной железы.

По данным Л.М. Гориловского (1994), наблюдение в течение 46,7 месяцев за 280 больными раком предстательной железы (РПЖ), которые получали хонван 5 г и фосфэстрол 6 г на курс лечения путем внутривенного вливания 2-3 раза в год (суммарная средняя доза составила 33 г) показало, что у больных улучшилось качество жизни, летальность составила 30,7 %.

Полиэстрадиола фосфат (эстрадурин) — полимеризованный эстрадиола-17в-фосфат, являющийся пролонгированным эстрогенным препаратом для парентерального введения. Обладает высокой терапевтической активностью, нс вызывает сердечнососудистых осложнений и в 2-3 раза дешевле, чем эстрогены для приема внутрь.

Эстрамустина фосфат (эстрацит) — эстрогеноцитостатик, который в настоящее время применяется при первичной или вторичной резистентности рака простаты. Эстрацит оказывает специфическое гормональное, цитотоксическое и анти метастатическое воздействие на клетки-мишени. Форма выпуска эстрацита — капсулы по 140 мг или 280 мг, в растворе для инъекций — но 150 мг или 300 мг.

Препарат в организме быстро гидролизуется с образованием цитотоксических метаболитов — эстрамустина и эстромустина, обладающих антимитотическим эффектом, а также до эстрогенов эстрадиола и эстрона, которые проявляют антиандрогенное действие, эквивалентное орхиэктомии. Эстрадиол в составе эстрамустина выполняет функцию переносчика алкилирующей части молекулы (азотистого иприта) к предстательной железе.

По сводным литературным данным, наиболее частыми осложнениями от приема оральных эстрогенов являются: осложнения со стороны сердечнососудистой системы (60-70%), гепаторенальная токсичность (80-85%), гинекомастия (49-80%), иммунодепрессия (80-100%), импотенция (97-100%), нарушение свертывающей системы крови (30-40%), куда входят венозные тромбозы (2-8%), перемежающаяся хромота (2%), транзиторная ишемия (2%), флебит (1-7%). Кроме того, отмечаются приливы жара (11-17%), периферические отеки (16-23%), тошнота, рвота (4-16%).

Данные литературы свидетельствуют о высоком проценте летальности при лечении больных раком простаты эстрогенными препаратами, в первую очередь по причине тяжелых сердечно-сосудистых осложнений. Последние при эстрогенотерапии классифицируются по категориям: причинно связанные с ишемической болезнью сердца (ИБС), тромбозы сосудов головного мозга, коронарных и легочных сосудов, тромбоэмболии вен, задержка жидкости в организме, сердечно-сосудистая недостаточность различной выраженности.

По сводной статистике L.О. Madsen et al. (1970), от осложнений эстрогенотерапии умирает больных больше, чем непосредственно от рака простаты. В экспериментальных исследованиях доказано, что введение эстрогенов животным обусловливает их гибель в связи с развитием обширных некрозов сердечной мышцы.

По данным Л.М. Гориловского и соавт. (1992), в результате лечения 105 больных, принимающих эстрогенные препараты, отмечалось учащение приступов стенокардии (77,1%), развивался острый инфаркт миокарда (у 39%), отмечалось нарушение ритма сердца (у 53,2%), обострение гипертонической болезни (в 7,3%). развитие сердечно-сосудистой недостаточности (в 71,5-89,2%). Несмотря на профилактику в лечении развившихся осложнений, 71 из 105 обследованных больных умерли.

Однако ссылки в адрес чрезмерной опасности эстрогенотерапии вызывают ряд возражений, указывающих, на то, что высокая частота сердечно-сосудистых осложнений вполне закономерна для больных этим видом злокачественной опухоли, большинство из которых составляют люди пожилого и старческого возраста, страдающие различными гериатрическими заболеваниями.

В последних работах показано, что парентеральное введение эстрогенов, в отличие от перорального, приводит не только к исчезновению первичного метаболизирования, снижению частоты побочных желудочно-кишечных эффектов, но при нем наблюдаются относительно низкие уровни эстрогенов вследствие их циркуляции в кровотоке, что оказывает минимальный эффект на синтетическую активность печени и тем самым снижает риск сердечно-сосудистых и тромбоэмболических осложнений.

В настоящее время значение парентерального введения эстрогенов широкомасштабно изучается.

Есть сообщения об использовании низких доз ДЭС (0,1 мг/день) в комбинации с ЦПА 100 мг/день. Такое сочетание препаратов, обладающее низкой токсичностью, приводит к быстрому падению содержания тестостерона в сыворотке крови до посткастрационного уровня. Данного метода низкодозной эстроген-антиандроген ной терапии придерживаются ряд отечественных авторов.

Учитывая то обстоятельно, что затормозить секрецию половых гормонов можно более эффективн путем введения эстрогенов не перорально и внутримышечно, как обычно, а эндоликворно, то можно ожидать более высокого эффекта от данного вида гормонотерапии.

Теоретической основой эндоликворной гормональной терапии рака простаты является более высокая чувствительность гипоталамических структур к малым дозам гормона, попадающего в цереброспинальную жидкость после его субокцинитального введения по сравнению с более высокими дозами того же гормона, приносимого с током крови к ядрам гипоталамуса после орального или внутримышечного введения и оказывающего, помимо основного положительного эффекта (снижение уровня андрогенов), отрицательное побочное влияние.

Результаты наших исследований (А.С. Переверзев и соавт., 1997) показали преимущества комбинированного подавления андрогенного действия эстразином. Так, через месяц после начала лечения частичная регрессия процесса отмечена у 16,7 % больных, стабилизация — у 83,3%, а после монотерапии эстразином стабилизация — у 75%, прогрессирование заболевания — у 25%. Через три месяца в первой группе те же показатели составляли соответственно 50 и 30%, во второй значительно ухудшались.

И все-таки мнимый «ренессанса, связанный с попытками активного применения эстрогенов для лечения метастатического рака простаты, можно образно сравнить с призрачным рассветом, поскольку эффективность эстрогенов минимальна, несмотря на их низкую стоимость.