Алкилирующие агенты в лечении рака яичников

IV РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

НОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ И РЕЖИМЫ В ЛЕЧЕНИИ РАКА ЯИЧНИКОВ

В настоящее время существуют широкие показания для использования химиотерапии у больных раком яичников. У большинства больных различные комбинации противоопухолевых препаратов применяются в сочетании с другими методами лечения (операция, лучевая терапия), что позволило значительно улучшить эффективность терапии рака яичников. 5-летняя выживаемость у больных с ранними стадиями рака яичников составляет 60-95% (в зависимости от степени дифференцировки опухоли, радикализма операции и других прогностических факторов), а у больных с распространенным процессом этот показатель не превышает 25%. И хотя нет больших перемен в возможности излечения больных с распространенной стадией болезни, использование новых препаратов и режимов химиотерапии сказывается на непосредственных результатах лечения, увеличивается продолжительность периода без прогрессирования и продолжительность жизни больных.

Результаты мета-анализа, проведенного у больных распространенным раком яичников, позволили сделать следующие выводы [1]:

1) комбинации, содержащие производные платины, более эффективны, чем бесплатиновые комбинации;
2) карбоплатин по эффективности эквивалентен цисплатину;
3) комбинации, содержащие платину, более эффективны, чем монотерапия;
4) имеется небольшое, но определенное преимущество при включении в схему лечения доксорубицина.

В 90-х годах стандартом лечения рака яичников была комбинация производных платины (цисплатин, карбоплатин) и алкилирующего агента (циклофосфан). После публикации в 1996 г. результатов рандомизированного исследования, проведенного группой GOG, а также еще несколько крупных исследований, проведенных различными исследовательскими группами в Европе по оценке эффективности комбинации паклитаксел + цисплатин или карбоплатин, эта комбинация была рекомендована как альтернативная для 1-й линии лечения больных раком яичников [2]. Паклитаксел используется в дозах 135-175 мг/м 2 инфузия 3 часа или 24 часа, цисплатин 75-80 мг/м 2 , карбоплатин AUC 5-6,-7-7,5. Комбинация паклитаксел + цисплатин (карбоплатин) позволяет получить объективный эффект у 67-77% и увеличивает медиану выживаемости (37,5 мес.) по сравнению с комбинацией цисплатин + циклофосфан (24,4 мес.). Прогноз в этом исследовании зависит от стадии процесса и степени морфологической дифференцировки опухоли. При распространенном процессе медиана выживаемости зависела от размера оставшихся после циторедуктивной операции опухолей.

Другой препарат из группы таксанов — таксотер (доцетаксел) также эффективен при распространенном раке яичников. При использовании комбинации таксотер + цисплатин в 1-й линии лечения эффект удается получить в 50-80% [3, 4].

Комбинации с таксанами (таксол, таксотер) эффективны у больных раком яичников в качестве 2-й линии лечения с резистентностью к платиновым производным. Эффект при использовании различных доз и режимов удается получить у 10-50% больных с медианой выживаемости 10-12 мес. [6, 7, 8].

Появились работы, указывающие на возможность получить эффект у 25-44% больных раком яичников при перекрестном использовании таксанов. Использование таксотера после таксола и наоборот позволяет получить положительный ответ. Повторное использование паклитаксела после ремиссии также оказалось эффективным. Прогностическим фактором у этих больных является интервал после первоначального лечения с таксанами (>6 мес.) и эффективность первоначального лечения [8, 9, 10, 11, 13].

При раке яичников, также как и при других локализациях, начато изучение еженедельных режимов введения таксанов (таксол 60-80 мг/м 2 ) [12, 13].

Около 20 лет у больных раком яичников используется интраперитонеальная химиотерапия, что позволяет получить эффект примерно у 35% больных при использовании цисплатина. Таксол также оказался эффективен при внутрибрюшинном введении и в будущем это планируется активно изучать. GOG планирует сравнить эффективность паклитаксела и цисплатина при внутривенном и внутрибрюшинном введении (W.P. McGuire, 2000). Начата также I фаза клинического изучения возможности интраперитонеального введения липосомального цисплатина, а также изучается эффективность митоксантрона у больных раком яичников при внутрибрюшинном введении.

Продолжаются исследования по использованию высокодозной химиотерапии, однако пока не доказано существенного преимущества этого метода лечения по эффективности и выживаемости больных, но отмечена большая токсичность. В США проводится рандомизированное исследование по «терапии спасения», где сравнивается стандартный режим паклитаксел + карбоплатин и высокодозный режим циклофосфамид + митоксантрон + карбоплатин [16].

В последние годы возобновился интерес к использованию антрациклинов у больных раком яичников (схема САР). В Англии проводится исследование по сравнению карбоплатина AUC 5, схемы САР и карбоплатин AUC 5 + паклитаксел 175 мг/м 2 х 3 ч. По предварительным данным, не отмечено преимущества для комбинации с паклитакселом [1]. Использование комбинации митоксантрон + паклитаксел у больных, ранее получавших производные платины, оказалось эффективным в 69% [14]. Продолжается активный поиск новых возможностей лечения у ранее леченных больных. В последние годы многочисленные препараты оказались активными для «терапии спасения», и сейчас проводятся широкие клинические исследования для выбора наиболее эффективного варианта лечения этих больных.

Таблица. 1.
Препараты 2-й линии при раке яичников (Ozols, 1997).

При развитии резистентности изучается возможность использования этих препаратов в комбинациях, а также в монотерапии.

Доксил (инкапсулированный доксорубицин) в монотерапии оказался эффективным у 22-26% больных, резистентных к проводимому ранее лечению. Отмечено длительное сохранение достигнутого эффекта и меньшая токсичность, чем у доксорубицина [16]. Начато изучение возможности использования комбинаций доксил + паклитаксел + карбоплатин, а также доксил + ифосфамид, доксил + цисплатин.

Гексален используется нечасто, т.к. при резистентности к производным платины он эффективен только в 10% и имеет выраженную желудочно-кишечную токсичность [16].

Внутривенный этопозид оказался неэффективным при рефрактерном раке яичников, тогда как пероральная форма позволяет получить эффект у 27-34% больных. Представляется интересным изучение в будущем ингибиторов топоизомеразы II и I в комбинации [16].

Гемцитабин (гемзар) зарекомендовал себя как активный препарат для 2-3 линии лечения рака яичников (15,3-28,5%) [17]. Поэтому он продолжает активно изучаться в различных комбинациях: карбоплатин + гемцитабин + паклитаксел; гемзар + паклитаксел; гемзар + цисплатин; гемзар + пероральный этопозид. Изучается возможность использования гемзара с лучевой терапией.

Эффективность топотекана в качестве 2-й линии лечения составляет по данным различных авторов 13-30%. Начато активное изучение комбинаций с топотеканом: паклитаксел + топотекан + цисплатин; доцетаксел + топотекан + Г-КСФ; паклитаксел + карбоплатин + топотекан внутрибрюшинно или внутривенно; топотекан + цисплатин. GOG и SWOG начинают исследование по сравнительному изучению комбинаций топотекан + цисплатин и паклитаксел + цисплатин в 1-й линии лечения рака яичников.

Изучается также другой ингибитор топоизомеразы I — иринотекан в комбинации с цисплатином в качестве 1-й линии лечения. Заслуживает внимания сообщение Shimizu G. [18] об эффективности комбинации кампто + митомицин (объективный эффект 50%) у больных светлоклеточной и муцинозной аденокарциномой яичников, резистентной к производным платины.

Поскольку оксалиплатин эффективен у больных раком яичников в монотерапии (26-46%), изучается его эффективность в комбинациях.

Для паллиативного лечения больных раком яичников исследуются возможности использования гормональных препаратов: тамоксифена и золадекса.

Начинаются клинические исследования по изучению новых классов препаратов, не являющихся цитостатиками: ингибиторы ангиогенеза, фарнезилтрансферазы, тирозинкиназы, матриксной металлопротеиназы. Если с помощью этих препаратов удастся увеличить время до прогрессирования, то их предполагается использовать в качестве поддерживающего лечения между курсами химиотерапии, что позволит увеличить выживаемость больных раком яичников.

1. Harper P. State of the art: Current clinical practice for gynecologic cancer. Abstr. an educational symposium on improving quality of life and treatment for cancer patients. Sep. 2000, Seville, Spain, p. 33-34.

2. Piccart M.J., Bertelsen K., Stuart G., et al. Is cisplatin-paclitaxel (P-T) the standard in first-line treatment of advanced ovarian cancer (OvCa): The EORTC-GCCG, NOCOVA, NCI-C and Scottish Intergroup experience. Proc. ASCO 16:352A, 1997 (ABSTR. 1258).

3. Guastalla J.P., Ferrero J.M., Dieras V., et al. Cisplatin-docetaxel in First Line Treatment of Advanced Ovarian Cancer: A GINECO Phase II Trial. Proc. ASCO 1999, v. 18, a. 1444.

4. Jakobsen E., Bertelsen K., Madsen E., et al. A Phase II Study in Advanced Ovarian Cancer with Taxotere, Cisplatinum and Cyclophosphamide. Proc. ASCO 1999, v.18, a. 1453.

5. Gorbunova V., Khokhlova S., Orel N., et al. Docetaxel and Cisplatin as First-Line Chemotherapy in Patients with Advanced Ovarian Cancer. Proc. ASCO 2000, v. 19, a. 1536.

6. Rosenberg P., Anderson H., Bomau K., et al. A randomized Multicenter Study of Single Agent Paclitaxel Given Weekly versus every three Weeks to Patients with Ovarian cancer previously Treated with Platinum therapy. Proc. ASCO 1999, v.18, a. 1479.

7. Ghosh K., Murray K.P., Padulla-Puz L.A., et al. The Use of G-CSF in Ovarian Carcinoma Patients Receiving Docetaxel (Taxotere): A Pilot Study. Proc. ASCO 1999, v. 18, a. 1448.

8. Seetalaron K., Kudelka A.V., Verschraegen C.F., et al. Taxanes in ovarian cancer treatment. Curr. Opion obstet. Gynecol 9/1 (14-20), 1997.

9. Kavanagh J.J., Winn R., Steger M., et al. Docetaxel for Patients with Ovarian Cancer Refractory to Paclitaxel an Update. Proc. ASCO 1999, v. 18, a. 1429.

10. Aghajaniau C., Gogas H., Fennelly D., et al. Second-line paclitaxel therapy in patients with ovarian cancer previously treated with a taxane. Proc. ASCO 1996, v. 16, a. 776.

11. Belinson J.L., Markman M., Webster K.D., et al. Treatment of Relapsed Carcinoma of the Ovary with Single Agent Paclitaxel following Exposure to Paclitaxel and Platinum Improved as initial Therapy. Proc. SCO 2000, v. 19, a. 1553.

12. Rosenberg P., Anderson H., Bomau K., et al. A Randomized Multicenter Study of Single Agent Paclitaxel (Taxol) given weekly versus every three weeks to Patients with Ovarian Cancer previously Treated with Platinum therapy. Proc. ASCO 1999, v.18, a. 1420.

13. Markman M., Baker M.E., Hall J.B., et al. Phase II Trial of Weekly Single Agent Paclitaxel in Platinum and Paclitaxel Refractory ovarian cancer. Proc. ASCO 2000, v. 19, a. 1567.

14. Janat M., Kurbaeker C.M., Rein D., et al. Mitoxantrone plus Paclitaxel: A Highly active Salvage Regimen for Heavily Pretreated Ovarian Cancer. Proc. ASCO 2000, v. 19, a. 1518.

15. Ozols R.F. Treatment of recurrent ovarian cancer : Increasing options — «Recurrent» results. J. Clin. Oncol., 1997, 15:2177-2180.

16. McGuire W.P. III. Epithelial ovarian cancer. Proc. ASCO 2000 Educational Book, p. 541-546.

1. Гарин А.М., Базин И.С Гемцитабин — новый перспективный препарат из группы антиметаболитов. М. 1999, 52 с.

2. Shimizi Y., Umezawa S., Utsugi K., et al. Combination of CPT-11 with Mitomycin C for Platinum — Refractory Clear Cell and Mucinous adenocarcinoma of the Ovary. Proc. ASCO 1999, v. 18, a. 1393.

Химиотерапия является одним из ведущих методов лечения онкологических заболеваний. В современной онкологической практике используется несколько групп химиотерапевтических препаратов:

1. Алкилирующие агенты
2. Антиметаболиты
3. Противоопухолевые антибиотики
4. Антимитогенные препараты
5. Ингибиторы топоизомераз

Первыми препаратами, которые начали использовать в терапии опухолевых заболеваний, являются алкилирующие агенты, и именно о них пойдет речь в данной статье. Алкилирующие препараты до сих пор используются для борьбы с онкологическими заболеваниями, и более 50 лет применения в практике позволили полностью разобраться в механизме их действия.

Существует несколько групп алкилирующих агентов: производные хлорэтинамина, азиридина, эфиры дисульфоновых кислот, производные нитрозомочевины, триазины, комплексные соединения платины и еще несколько недавно разработанных групп.

Цитостатическое действие алкилирующих агентов реализуется независимо от фазы клеточного цикла. Препараты этой группы повреждают макромолекулы (ДНК, РНК) путем реакции алкилирования — атом водорода замещается на алкильную группу. В итоге образуются поперечные сшивки и разрывы ДНК, нарушается процесс репликации, возникают мутации, клетки гибнут.

Как известно, любой цитостатик не действует избирательно на опухолевые клетки, поэтому помимо них страдают и нормальные, быстро пролиферирующие клетки организма, чем и объясняются побочные эффекты данной терапии.

На примере некоторых представителей каждой из групп разберем фармакокинтетику, фармакодинамику, область клинического применения, побочные эффекты и дозолимитирующую токсичность.

Циклофосфамид применяют как per os, так и внутривенно, тогда как ифосфамид вводят только внутривенно. Малое количество ифосфамида и циклофосфамида в неизменном виде, а также их метаболиты выводятся почками. Биодоступность циклофосфамида составляет более 75 %, период полувыведения от 3 до 12 часов. У ифосфамида период полувыведения достигает 15 часов.

Производные хлорэтиламина обладают широким спектром действия и используются в лечении таких заболеваний, как неходжкинская лимфома, саркомы мягких тканей, рак молочной железы и др.

Типичным осложнением для данной группы цитостатиков является геморрагический цистит, иногда приводящий к фиброзированию мочевого пузыря. Причиной этих проявлений служат эффекты акролеина. Для профилактики нежелательных эффектов назначают высокую водную нагрузку и месну — антидот акролеина. Высокодозной терапии ифосфамидом свойственна нейротоксичность, причиной которой служит метаболит этого препарата — хлорацетальдегид.

К производным нитрозомочевины относятся кармустин и ломустин. В механизм действия помимо типичной для этой группы реакции алкилирования включается реакция карбамоилирования аминокислот, результатом чего становится ингбирование ключевых ферментных процессов. Биодоступность кармустина — 25 %, а период полувыведения — 30 минут.

Кармустин применяют в виде имплантов, также его вводят внутривенно. Ломустин применяют перорально. Благодаря своей высокой липофильности, препараты распределяются по всему организму, но что наиболее важно — они проникают через ГЭБ (гематоэнцефалический барьер). Исходя из этого, основными показаниями для применения препаратов данной группы являются опухоли мозга. Экскреция происходит за счет почек.

Представителем триазинов является дакарбазин. Свой противоопухолевый эффект он осуществляет за счет активного метаболита — 5-амино-имидазол-4-карбоксамида, который формирует метилкарбоновые ионы, связывающие нуклеофилы в молекуле ДНК. Период его полувыведения составляет 5 часов. Применяется дакарбазин в терапии меланомы и лимфогранулематоза.

Стоит упомянуть еще одно производное триазинов — темозоломид. В отличие от дакарбазина, в его метаболизме не участвует цитохром Р450. Еще одной отличительной особенностью является способность темозоломида проникать через ГЭБ, что определяет рамки клинического использования — он эффективен в лечении глиобластомы и анапластической астроцитомы. Применяется он перорально и внутривенно, выводится почками, период полувыведения — 1,8 часа.

Азиридины по своему строению схожи с производными нитрозомочевины. Тиотепа и его активный метаболит триэтиленэтиофосфорамид (ТЕПА) обладают цитотоксическим эффектом в лечении опухолей молочной железы и яичников, некоторых опухолях ЦНС (центральной нервной системы). Экскретируется почками, период полувыведения составляет 2,5 часа, возможна кумуляция препарата при нарушении функции мочевыделительной системы.

Комплексные соединения платины иногда выделяют в отдельную группу, но механизм действия у них такой же, как и у других представителей алкилирующих агентов. Цисплатин был первым производным платины, введенным в онкологическую практику, но ввиду его высокой токсичности возникла необходимость в создании менее опасных и столь же эффективных препаратов платины. Так появился карбоплатин — вещество с идентичной эффективностью, но с гораздо менее выраженной токсичностью. Он является отличной альтернативой цисплатину у пациентов с противопоказаниями к проведению активной гидратации, что является необходимым условием при применении последнего. Также карбоплатин показан пациентам со сниженной функцией почек, а также подверженным ото- и нейротоксическому влиянию препаратов. Спектр применения данной группы распространяется на метастазирующие опухоли яичек, яичников, опухоли мочевого пузыря.

Оксалиплатин — еще один представитель группы, применяемый при колоректальном раке.

Препараты данной группы вводятся внутривенно, иногда внутриартериально. Оксалиплатин применяется перорально. При новообразованиях яичника показано интраперитонеальное введение лекарства.

Дозолимитирующей токсичностью для всех представителей алкилирующих агентов является угнетение кроветворения, часто имеющее стойкий характер. Применение этих препаратов оказывает мутагенное и тератогенное действие. Возможно развитие вторичных лейкозов. Наиболее распространенными нежелательными эффектами являются тошнота, рвота, иногда алопеция, сухость кожи. Противопоказаниями к применению служат различные инфекционные заболевания, лейкопения, а также беременность. Кормление грудью на время лечения следует исключить.

Ввиду выраженного тератогенного эффекта женщинам фертильного возраста следует использовать надежные методы контрацепции. Нужно быть аккуратным при ежедневных гигиенических манипуляциях: во время бритья, маникюра, чистки зубов — есть опасность развития кровотечений ввиду развития тромбоцитопении.