Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Переводчикова Н. И.
дексом приводит также к снижению содержания стимулируемых эстрогенами протеинов — рБ2 и Ю-67 — маркеров клеточной пролиферации [9].
В клиническом исследовании фазлодекса (II фаза) [3] препарат назначали ежемесячно в дозе 100 и 250 мг внутримышечно больным с распространенным РМЖ, находящимся в постменопаузе и резистентным к тамоксифену. У 37% пациенток отмечен частичный ответ на лечение, а у 32% — стабилизация заболевания на протяжении 6 мес. Установлено, что перекрестная резистентность к тамоксифену и фазлодексу отсутствует. Применение агониста ЛГ-рилизинггормона (ЛГРГ) зола-декса вместо хирургической овариэктомии или
облучения таза оказалось предпочтительным для овариальной супрессии у больных РМЖ в преме-нопаузальном периоде благодаря меньшей трав-матичности и обратимости воздействия. Метаанализ аналогов ЛГРГ у больных метастатическим РМЖ в пременопаузе показал, что при их сочетании с тамоксифеном показатели выживаемости выше, чем при монотерапии любым препаратом.
Таким образом, фазлодекс (фулвестрант) является высокоэффективным препаратом с уникальным механизмом действия, позволяющим расширить возможности эндокринной терапии больных метастатическим РМЖ, включая резистентных к тамоксифену.
1. Семиглазов В.Ф. Сколько лет должны принимать тамоксифен больные раком молочной железы? Международная программа АТ1А8 ответит на этот вопрос. — Вопр. онкологии. — 1998; 4: 373—377.
2. Bermstein L., Deapen D., Cerhan J., et al. Tamoxifen therapy for breast cancer ans endometrial cancer risk. — Breast Diseases. — 2000; 11: 213.
3. Howell A., Robertson J. Response to a
specific antiestrogen (ICI 182780) in Tamoxifen-resistant breast cancer. — Lancet. — 1995;345:29—30.
5. Howell A., Robertson J.F., Quaresma Albano J. et al. Fulvestrant, formerly ICI 182780, is as effective as Anastrozole in postmenopausal women with advanced
breast cancer progressing after prior endocrine treatment. — J. Clin. Oncol.
6. Osborne C., Pippen J., Jones S.E. et al. A double-blind, randomized trial comparing the efficacy and tolerability of Fulvestrant with Anastrozole in postmenopausal women with advanced breast cancer progressing on prior endocrine therapy; results of a North American trial.
— J. Clin. Oncol. — 2002;20:3386—3395.
АДЪЮВАНТНАЯ ТЕРАПИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН
Биологические особенности рака молочной железы (РМЖ) определяют необходимость комплексного лечения. Современный подход к лечению операбельного РМЖ включает в себя, кроме операции, дополнительное использование как местных воздействий (лучевая терапия), так и системной терапии, т.е. химио- и гормонотерапии. Использование этих методов принципиально изменило результаты лечения РМЖ, улучшив выживаемость больных. В ряде западных стран за последние 10 лет при росте заболеваемости РМЖ отмечается снижение смертности от этого заболевания, что связано не только с усовершенствованием диагностики и выявлением РМЖ на более ранних стадиях, но и с улучшением результатов лечения именно ранних форм заболевания, в первую очередь за счет использования адъювантной системной терапии.
Современные тенденции в лечении РМЖ характеризуются стремлением к максимальному улучшению качества жизни больных за счет сокращения объемов оперативного вмешательства — использования органосохраняющих операций и
ограничения показаний к подмышечной лим-фаденэктомии [6].
Соответственно возрастает роль методов дополнительной адъювантной терапии — местных лучевых воздействий и системной химио-и гормонотерапии. Активная разработка проблемы РМЖ, проведение крупных мультицентровых контролируемых (рандомизированных) исследований и мета-анализа их результатов позволили разработать обоснованную тактику лечения РМЖ в зависимости от стадии заболевания, а также основных прогностических факторов.
Традиционно выбор метода адъювантной терапии основывался на важнейших прогностических признаках — степени вовлечения в опухолевый процесс регионарных лимфатических узлов и размерах опухоли. Наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах — отягчающий прогноз признак, указывающий на обязательность адъювантной системной терапии.
В то же время ответ на гормоно- и химиотерапию зависит от биологических особенностей
ЛЕЧЕНИЕ ОПУХОЛЕЙ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 1 ’2005
ЛЕЧЕНИЕ ОПУХОЛЕЙ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 1 ’2005
опухоли. В этом отношении важное значение имеет определение в опухоли содержания рецепторов стероидных гормонов.
Согласно современным представлениям, при РМЖ необходимо определять уровень экспрессии рецепторов эстрогенов (ЭР) и рецепторов прогестеронов (ПР) в опухоли. При рецепторположительном РМЖ прежде всего рассматривается возможность адъювантной гормонотерапии.
Важнейшим прогностическим признаком является также гиперэкспрессия/амплификация рецептора эпидермального фактора роста HER-2/neu. Указывая на общий неблагоприятный прогноз течения заболевания, в то же время этот показатель определяет принципиальную возможность применения трастузумаба (герцептина) — гуманизированного моноклонального антитела к HER-2/neu. В настоящее время возможность использования в адъювантной терапии РМЖ этого таргетного препарата, активного при HER-2/neu-позитив-ном РМЖ, изучается в 4 крупных международных рандомизированных исследованиях (NSABP B-31, intergroup N 9831, BCRG-006 и HERA). Первые результаты исследования HERA, доложенные на последнем конгрессе ASCO (2005), указывают на возможность увеличения безрецидивной выживаемости больных с HER-2/neu-положительным статусом ( + + + ) опухоли при использовании (дополнительно к стандартной адъювантной терапии) трастузумаба в течение 1 года.
При ретроспективном анализе материалов ряда исследований показано, что адъювантная терапия тамоксифеном эффективна у больных с HER-2/neu-отрицательной опухолью и не дает результата при HER^/neu-поло-жительном ее статусе. В то же время опухоли с гиперэкспрессией HER-2/neu высокочувствительны к антрациклинам, что, возможно, связано с ко-амплификацией генов HER-2/neu и топоизомеразы II-a.
Прогностическое значение имеет также степень злокачественности (grade) опухоли в зависимости от степени ее дифференцировки: G1 — высокодифференцированная опухоль, G2 — умереннодифференцированная, G3 — низкодифференцированная.
Появляется все больше доказательств наиболее высокой эффективности адъювантной химиотерапии у гормонорезистентных больных РМЖ с ЭР-отрицательной опухолью III степени злокачественности (G3) и высокой пролиферативной способностью.
В последнее время изучается возможность использования профиля экспрессии генов для
индивидуального выбора метода адъювантной терапии.
В ряде независимых исследований, проводящихся с 2002 г., установлено, что выделенные по профилю экспрессии генов подгруппы РМЖ имеют разные биологические характеристики, и это позволяет прогнозировать течение заболевания и предсказать ответ на терапию [5, 7].
Таким образом, в настоящее время в клинической практике индивидуальный выбор адъювантной терапии определяется на основании данных о стадии заболевания (в первую очередь — о наличии и числе метастазов в регионарных лимфатических узлах), рецепторном статусе и HER-2/neu-статусе опухоли, степени ее злокачественности и пролиферативной активности, а также с учетом возраста и менструального статуса больной.
Принято считать, что системная адъювантная терапия показана преобладающему большинству больных РМЖ, за исключением небольшой, наиболее прогностически благоприятной группы больных старше 35 лет с гормоночувствительной опухолью размером менее 1 см (Т1аь^М0), I степенью злокачественности ^1), без метастазов в лимфатические узлы. Прогностически благоприятны опухоли с тубулярным, муцинозным, папиллярным строением. Однако пока нет абсолютно достоверных критериев, позволяющих выделить больных, не нуждающихся в адъювантной терапии.
Представления об оптимальных методах системной химио- и гормонотерапии при операбельном РМЖ базируются на данных проспективных мультицентровых контролируемых (рандомизированных) исследований, систематически проводимых с 70-х годов прошлого века и включающих десятки тысяч больных.
Арсенал используемых средств системного воздействия — это гормонотерапия: антиэстрогены, ингибиторы ароматазы, выключение функции яичников, в частности с помощью суперагонистов рилизинг-гормона лютеинизиру-ющего гормона гипофиза ^Н^Н), а также химиотерапия с использованием комбинаций ци-тостатиков. Это классическая для XX века комбинация CMF и комбинации, включающие ант-рациклины, а в последние годы — таксаны.
К концу ХХ века было убедительно доказано, что адъювантная терапия снижает риск рецидивов и смерти у женщин с первичным РМЖ вне зависимости от возраста, стадии и рецепторного статуса. Выявлено преимущество комбинированной химиотерапии перед монохимиотерапией. Установлено, что использование одного терапевтического режима в сроки более 6
мес не улучшает результаты, а у больных с гор-монрецепторположительными опухолями последовательное применение химиотерапии и затем тамоксифена оказывает аддитивный терапевтический эффект, что включение в терапевтический режим антрациклинов повышает эффективность адъювантной терапии, что снижение доз противоопухолевых препаратов ухудшает результаты, однако использование высо-кодозной химиотерапии с аутотрансплантацией стволовых клеток, не повышая общей выживаемости больных, увеличивает вероятность токсической летальности.
В последние годы в исследованиях, посвященных адъювантной химиотерапии РМЖ, оценивается роль таксанов, сравниваются результаты применения комбинаций либо последовательного использования противоопухолевых препаратов, изучаются эффективность уплотненных (dose-dense) терапевтических режимов с сокращением интервала между циклами химиотерапии, а также роль первичной (предоперационной или неоадъювантной) химиотерапии.
Первым препаратом из группы таксанов, эффективность которого при РМЖ была доказана еще в начале 90-х годов, был таксол (пак-литаксел); тогда же началось изучение целесообразности его использования в адъювантной терапии РМЖ.
Самым крупным было мультицентровое исследование CALGB 9344, организованное исследовательской группой CALGB [2]. Между 1994 и 1998 г. в исследование было включено 3121 больных РМЖ с метастазированием в регионарные лимфатические узлы, которым после операции проводилась адъювантная химиотерапия (в соответствии с протоколом исследования). К моменту публикации окончательных результатов (2003 г.) медиана наблюдения за больными равнялась 69 мес, причем 3/4 пациенток наблюдались не менее 5 лет. Задачей исследования было оценить возможность улучшения результатов адъювантной химиотерапии за счет повышения дозы доксорубицина или включения в терапевтический режим таксола (паклитаксела).
Больные были объединены в группы, получавшие химиотерапию в одном из 3 вариантов режима АС (циклофосфан в дозе 600 мг/м2 + доксорубицин в дозе 60, 75 либо 90 мг/м2). После 4 циклов АС проводилась новая рандомизация больных: одни получали дополнительно 4 цикла таксола в дозе 175 мг/м2 каждые 3 нед, другие только наблюдались.
При 5-летнем сроке наблюдения оказалось, что в группах доксорубицина доза не влияла на безрецидивную выживаемость больных:
соответственно 69; 66 и 67% среди получавших доксорубицин в дозе 60; 75 и 90 мг/м2.
В то же время дополнительное использование таксола достоверно улучшало отдаленные результаты лечения. Относительный риск рецидива заболевания снизился на 17% (р=0,0023), риск смерти — на 18% (р=0,0064). 5-летняя без-рецидивная выживаемость больных, получавших таксол, составила 70%, а среди не получавших его — 65%, общая выживаемость — соответственно 80 и 77%.
Наиболее выражена эффективность таксо-ла в группе ЭР-отрицательных больных. Переносимость дополнительных курсов таксола была относительно удовлетворительной. Гематологическая токсичность при использовании таксола оказалась значительно ниже, чем при применении комбинации АС даже с минимальной (60 мг/м2) дозой доксорубицина (грануло-цитопения и инфекции, требующие применения антибиотиков, соответственно — у 11 и 17%). Реакции гиперчувствительности зарегистрированы у 6% больных, получавших таксол, нейротоксичность в виде парестезий — у 15%, сенсорная нейротоксичность с функциональными нарушениями — у 3%. Частота проявлений кардиотоксичности при использовании таксола не увеличивалась.
Таким образом, результаты исследования CALGB 9344 показали, что включение таксола в режимы адъювантной химиотерапии улучшает отдаленные результаты лечения больных операбельным РМЖ и вполне переносимо.
С 1998 г. стандартом адъювантной химиотерапии операбельного РМЖ с метастазами в регионарные лимфатические узлы в США и ряде других стран стало использование 4 курсов комбинации доксорубицина с цикло-фосфаном с последующим применением так-сола (обычно 4 курса с интервалом 3 нед; после сообщений о большей эффективности уплотненных (dose-dense) режимов стали использовать также интервал 2 нед, что требует одновременного применения колониестимулирующих факторов (КСФ).
Возможность использования 4 курсов пак-литаксела после 4 курсов АС в адъювантной химиотерапии РМЖ с метастазами в лимфатические узлы включена в минимальные клинические рекомендации ESMO 2004 г. [1].
Другое крупное мультицентровое рандомизированное исследование NSABP B-28 оценивает результаты лечения 3060 больных операбельным РМЖ с метастазами в регионарные лимфатические узлы, которым после операции проводи -лась адъювантная химиотерапия в виде 4 курсов АС (доксорубицин — 60 мг/м2, циклофосфан —
ЛЕЧЕНИЕ ОПУХОЛЕЙ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 1 ’2005
ЛЕЧЕНИЕ ОПУХОЛЕЙ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 1 ’2005
600 мг/м2) с интервалом 3 нед, затем проводили либо 4 цикла паклитаксела в дозе 225 мг/м2 в течение 3 ч каждые 3 нед); либо больные только наблюдались [3]. Пациенты моложе 50 лет с опухолями ЭР+ и все больные старше 50 лет получали дополнительно тамоксифен в течение 5 лет.
При наблюдении (медиана 64,6 мес) оказалось, что риск рецидива в группе больных, получавших таксол, снижался на 17% (относительный риск — 0,83; 95% ДИ 0,72—0,95; р=0,006). 5-летняя безрецидивная выживаемость составила для больных, получавших таксол, 76±2% (в контрольной группе — 72+2%). Улучшение общей выживаемости не достигало статистической достоверности; общая 5-летняя выживаемость в обеих группах составила 85+2%. Переносимость терапии была приемлемой. При использовании таксола проявления нейротоксичности III степени зарегистрированы у 18% больных, артрал-гии и миалгии — у 12%, преходящая гранулоци-топения — у 3%, фебрильная нейропения — у 3%, тромбоэмболические осложнения — у 1%, выраженные реакции гиперчувствительности — у 1% больных. Проявления кардиотоксичности отмечались у 0,9% больных, получавших таксол, и у 1% больных контрольной группы.
Следующий вошедший в клиническую практику препарат из группы таксанов — доце-таксел (таксотер), обладающий выраженной противоопухолевой активностью при РМЖ, также изучается как возможный компонент адъювантной химиотерапии.
Исследование BCIRG001, в котором у 1491 больной РМЖ сравнивали результаты адъювантной химиотерапии в режимах TAC (доцета-ксел — 75 мг/м2, доксорубицин — 50 мг/м2, циклофосфамид — 500 мг/м2 1 раз в 3 нед — 6 циклов) и FAC (5-фторурацил — 500 мг/м2, доксорубицин — 50 мг/м2, циклофосфан — 500 мг/м2 1 раз в 3 нед — 6 циклов), показало, что режим ТАС обладает преимуществом перед стандартным режимом FAC как по показателям
безрецидивной выживаемости (28% снижения риска рецидива; р=0,001), так и по общей выживаемости (30% снижения риска смерти; р=0,008). 5-летняя безрецидивная выживаемость у больных, получавших ТАС, составила 75%, у получавших FAC — 68% (р=0,001), общая выживаемость — соответственно 87 и 81% (р=0,008). Увеличение выживаемости не зависело от количества пораженных лимфатических узлов, гормонального и HER-2-статуса [4].
Режим ТАС также разрешен для применения в адъювантной терапии РМЖ. Следует, однако, иметь в виду, что гематологическая токсичность комбинации ТАС существенно выше, чем стандартной комбинации FAC: нейтропе-ния II—IV степени отмечена соответственно у 65,5 и 49,3% больных, а частота фебрильной нейтропении — 24,7 и 2,5%.
Очевидно, что таксаны, которые могут улучшать результаты адъювантной химиотерапии, целесообразно применять и в прогностически неблагоприятных группах больных РМЖ с метастазами в подмышечные лимфатические узлы. Выбор оптимального для каждой больной терапевтического режима должен определяться не только индивидуальной степенью риска, но и оценкой переносимости адъювантной терапии.
Предметом дальнейших исследований являются усовершенствование режимов адъювантной химиотерапии, в частности изучение возможности сочетания содержащих таксаны режимов с таргетными препаратами, а также оценка роли неоадъювантной терапии раннего РМЖ.
Дальнейший прогресс в этой области лечения РМЖ связан с включением в режимы адъювантной терапии новых противоопухолевых препаратов, использованием новых методик применения уже известных и апробированных препаратов, а также изучением новых молекулярных маркеров, которые позволят точнее предсказывать ответ на противоопухолевую терапию и способствовать выбору оптимального терапевтического режима для больных РМЖ.
1. Минимальные клинические рекомендации Европейского общества медицинской онкологии (ESMO). — М., 2004.
2. Henderson I.C., Berry D.A.,
Demetri G.D. et al. Improved outcomes from adding sequential Paclitaxel but not from escalating Doxorubicin dose in an adjuvant chemotherapy regimen for patients with node-positive primary breast cancer // J. Clin. Oncology. — 2003; 21 (6): 967—983.
3. Mamounas E., Bryant J., Lembersky
B. et al. Paclitaxel after Doxorubucin plus cuclophosphamide as adjuvant Chemotherapy for node-positive breast cancer: results from NSABP B-28 //
J. Clin. Oncology. — 2005; 23, 16, 3686—3696.
4. Martin M., Pienkowski T., Mackey J. et al. TAC improves disease-free survival and overall survival over FAC in nodepositive early breast cancer patients, BCIRG 001: 55 months follow-up. // Breast Cancer Treat. — 2003; 76:2a (abstract 43; suppl 1).
5. van’T Veer L.J., Dae H., van de Vijver
M.J. et al. Gene expression profiling predicts clinical outcome of breast cancer // Nature. — 2002; 415: 530—536.
6. Veronesi U. Changing Therapeutics in Breast Cancer The Breast Primary Therapy of Early Breast Cancer 9th International Conference. — 2005, January 26—29, StGallen Abstract Book S-1.