Адъювантная химиотерапия при раке яичников

Эпителиальный рак яичников (большое скопление злокачественных новообразований, которые развиваются из эпителия) диагностируется у 4500 женщин каждый год, из которых 1700 в конечном итоге умирают. Из всех случаев от 10% до 15% диагностируются рано, когда еще остаётся возможность излечения.

Лечение ранней стадии заболевания включает в себя операцию по удалению опухолей, часто сопровождаемую химиотерапией. Крупнейшие клинические испытания этой адъювантной терапии показывают преимущество общей выживаемости (ОС) с адъювантной платиновой химиотерапией, но точная роль этого лечения в подгруппах женщин с различными прогнозами нуждается в определении.

Цель исследовательской работы

Учёные анализировали данные, касающиеся адъювантной химиотерапии, которая проводилась на ранней стадии эпителиального рака яичников для определения:

• существует ли преимущество выживаемости этого лечения по сравнению с политикой наблюдения после операции с химиотерапией, зарезервированной для лечения рецидива заболевания;
• имеют ли клинические подгруппы различного прогноза, основанные на гистологическом подтипе или полноте хирургического стадирования, большую или меньшую выгоду от химиотерапии после первоначальной операции.

Методы и результаты исследования

Исследователи разработали стратегию поиска с использованием свободного текста и медицинских тематических заголовков (MESH). Они выбрали рандомизированные клинические исследования, которые соответствовали критериям включения, установленным на основе вмешательств, сравнений и показателей исхода.

1. 5 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), в которых приняли участие 1277 женщин, с медианой наблюдения от 46 до 121 месяца, соответствовали критериям включения. 4 исследования были включены в метаанализ с низким риском предвзятости.
2. Метаанализ пятилетних данных трех исследований показал, что женщины, получавшие адъювантную химиотерапию на основе платины, имели лучшую выживаемость (ОС), чем те, кто её не получал (1008 женщин; отношение рисков (ОР) 0,71; 95% доверительный интервал (Ди) 0,53-0,93).
3. Кроме того, метаанализ пятилетних данных четырех исследований показал, что женщины, получавшие адъювантную химиотерапию, имели лучшую выживаемость без прогрессирования (PFS), чем те, кто не подвергался адъювантной химиотерапии (1170 женщин; HR 0,67; 95% Ди 0,53-0,84).
4. Исследования, включенные в эти мета-анализы, давали последовательные оценки эффектов химиотерапии. Кроме того, эти результаты были устойчивыми во времени (10-летний PFS: два исследования, 925 женщин; ОР 0,67; 95% Ди 0,54-0,84).
5. Анализ подгрупп показал, что женщины, у которых была оптимальная хирургическая стадия заболевания, вряд ли могли вылечиться с помощью адъювантной химиотерапии (HR для OС 1.22; 95% Ди 0,63-2,37; две пробы, 234 женщины).
6. Одно исследование показало преимущество адъювантной химиотерапии среди женщин с высоким риском (ОР для OС 0,48; 95% Ди 0,32-0,72), но не среди женщин с низким/средним риском (ОР для OС 0,95; 95% Ди 0,54-1,66). Однако эти выводы подгрупп могут быть обусловлены случайностью и должны толковаться с осторожностью.

Выводы от авторов

Адъювантная химиотерапия на основе платины эффективна для большинства пациентов, у которых выявлена ранняя стадия (FIGO стадия I/IIa) эпителиального рака яичников. Однако она может быть исключена у женщин, у которых имеется хорошо дифференцированное инкапсулированное одностороннее заболевание (стадия 1a grade 1) или у женщин со всесторонне дифференцированным Ib, хорошо или умеренно дифференцированным (grade 1/2) заболеванием. Другим пациентам с нестагнированными ранними заболеваниями или с плохо дифференцированными опухолями следует предложить химиотерапию.

Прагматический подход может быть необходим в клинических условиях, где оптимальное стадирование обычно не выполняется/не достигается. В таких условиях адъювантная химиотерапия может быть отменена у пациентов с инкапсулированной серозной и эндометриоидной карциномой Ia стадии и предложена всем остальным пациентам с ранней стадией заболевания

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Архив — Клинические протоколы МЗ РК — 2012 (Приказы №883, №165)

Общая информация

Лечение

В случаях обнаружения объемных масс в малом тазу полезно определение ИРМ, исходя из значения которого, можно предположить, требует ли тот или иной случай непосредственного обследования у гинеколога-онколога в специализированной клинике. Общепринятым значением для дифференцировки между доброкачественными и злокачественными опухолями служит значение ИРМ, равное 200.

Таблица 1. Индекс риска малигнизации для объемных образований в малом тазу (по Jacobs et al, 1990)

IJGO Vol. 95, Suppl. 1 FIGO Annual Report, Vol. 26

Применение препаратов платины вместе, либо последовательно с паклитакселом поддерживается результатами трех рандомизированных исследований 3-й фазы (McGuire et al, 1996; Piccart et al, 2000; Muggia et al, 2000). Рекомендованная схема химиотерапии первой линии представлена в следующей таблице.

Таблица 6. Схема химиотерапии и режим дозирования для распространенного РЯ

Исследование ICON (2000) показало, что монохимиотерапия карбоплатином обеспечивает выживаемость, не хуже, чем при сочетании карбоплатина с паклитакселом, но с меньшей токсичностью. Этот факт необходимо помнить, особенно это важно при решении вопроса о химиотерапии у пожилых и ослабленных пациентов.

Исследования GOG 0218 (Burger et al.; N Engl J Med 2011;365:2473-83.) и ICON-7 (Perren et al.;N Engl J Med 2011;365:2484-96.) доказали преимущества выживаемости пациенток с раком яичника при добавлении препарата бевацизумаб (15 мг/кг 1 раз в 3 недели) к схеме паклитаксел (175 мг/м 2 в/в) плюс карбоплатин (AUC 5-6 в/в). После чего, бевацизумаб (15 мг/кг 1 раз в 3 недели) назначался в течение 15 месяцев или до прогрессирования основного заболевания.

Неоадъювантная химиотерапия. К сожалению, не все пациенты распространенным раком яичников являются идеальными кандидатами для первичной циторедуктивной операции ввиду распространенности опухолевого процесса (главным образом выраженные асциты и экссудативные плевриты, экстраперитонеальные метастазы) либо слабого общесоматического состояния (ECOG ≥3). Для таких пациентов, после морфлогического подтверждения диагноза, методом выбора является НАХТ карбоплатином/±паклитаксел (таблица 6).

Исследования GOG 0218 (Burger et al.; N Engl J Med 2011;365:2473-83.) и ICON-7 (Perren et al.;N Engl J Med 2011;365:2484-96.) доказали преимущества выживаемости пациенток с раком яичника при добавлении препарата бевацизумаб (15 мг/кг 1 раз в 3 недели) к схеме паклитаксел (175 мг/м 2 в/в) плюс карбоплатин (AUC 5-6 в/в). После чего, бевацизумаб (15 мг/кг 1 раз в 3 недели) назначался в течение 15 месяцев или до прогрессирования основного заболевания.

Химиотерапия. Чувствительные к препаратам платины. У пациентов с временем до прогрессирования (после окончания платиносодержащей химиотерапии) более 6 месяцев лечение должно возобновляться препаратами платины, в первую очередь в комбинации с таксанами (Rose et al, 1998; Cantu et al, 2002, ESMO. Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of epithelial ovarian cancer. Annals Oncol, 2005; 16).

Другими режимами могут быть: липосомальный доксорубицин+карбоплатин или карбоплатин + гемцитабин (предпочтителен у больных с остаточной нейротоксичностью после первой линии химиотерапии). Полирежимы на основе карбоплатина более эффективны, по сравнению с монохимиотерапией карбоплатином, хотя могут быть и более токсичными (консенсус ICON & AGOб 2003; ESMO. Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of epithelial ovarian cancer. Annals Oncol, 2005; 16; ).

При более высоком риске рецидива гранулезоклеточных опухолей (разрыв капсулы яичника, поздние стадии заболевания) стандартом 1-ой линии химиотерапии является адъювантная химиотерапия с включением этопозида и цисплатина (ЕР) или блеомицина, этопозида, цисплатина (ВЕР) (Williams et al, 1991). Обязательное назначение оральных контрацептивов во время химиотерапии предохраняет от беременности и подавляет функцию яичников, защищая их, и обеспечивая сохранение репродуктивной функции.

Таблица 7. Режим ВЕР для лечения больных герминогенными опухолями

Препаратами выбора могут также быть: винбластин, ифосфамид, карбоплатин.

При наличии интраоперационного вскрытия капсулы, этот факт должен быть отражен в направлении хирургом. Также хирург тщательно документирует все макроскопические интраоперационные находки (распространение опухолевого процесса), включая остаточную опухоль, если таковая есть.

Таблица 9. Основные гистологические типы опухолей яичников

Таблица 10. Требования к патоморфологическому заключению при раке яичников