Зачем делают химиотерапию перед операцией рак молочной железы

С.А. Тюляндин
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина, Москва

Таблица 1.
Отличия предоперационной и индукционной ХТ.

Очевидно, что успешная предоперационная ХТ способна повысить частоту выполнения органосохраняющих операций у больных операбельным РМЖ. Однако неизвестно, способна ли предоперационная ХТ улучшить отдаленные результаты лечения.

В литературе сообщены результаты нескольких рандомизированных исследований, посвященных изучению роли предоперационной ХТ [1]. В большинстве из них было показано, что проведение предоперационной ХТ не улучшает результаты лечения больных операбельным РМЖ по сравнению с адъювантной ХТ. В качестве иллюстрации в данной работе будут использованы данные наиболее представительного исследования NSABP B-18 [2]. В этом исследовании 1500 женщин с операбельным РМЖ получали 4 курса ХТ комбинацией АС (доксорубицин 60 мг/м2 и циклофосфан 600 мг/м2 каждые 3 недели) до или после проведенной операции. Исследование предполагало ответить на следующие вопросы:
улучшает ли проведение предоперационной ХТ отдаленные (безрецидивная выживаемость и общая выживаемость) результаты лечения?
как эффект от проведенной предоперационной ХТ коррелирует с отдаленными результатами лечения?
способна ли предоперационная ХТ увеличить число больных, которым возможно выполнение органосохраняющей операции?

В результате исследования были получены следующие ответы:
1) эффективность преоперационной ХТ не уступает (но и не превосходит) результаты адъювантной ХТ. Показатели безрецидивной и общей выживаемости были одинаковыми для обеих групп (см. табл. 2).

2) при проведении предоперационной ХТ полный эффект был зарегистрирован у 36% больных, частичный — у 43%, стабилизация — у 18% и прогрессирование — лишь у 3%. При морфологическом исследовании у 13% больных была подтверждена полная резорбция опухолевой ткани. Эффект от проведенной химиотерапии коррелировал с продолжительностью безрецидивного периода, но не оказывал существенного влияния на продолжительность жизни. Только больные с морфологически подтвержденной полной регрессией демонстрировали достоверно лучшие результаты как 5-летней безрецидивной, так и общей выживаемости;

3) предоперационная химиотерапия позволила уменьшить стадию заболевания как за счет уменьшения размеров первичной опухоли (частота объективного эффекта первичной опухоли на химиотерапию составила 80%), так и подмышечных лимфоузлов (полная клиническая регрессия отмечена у 73% больных с ранее пальпируемыми узлами, из них у 32% — морфологически подтвержденная). Частота обнаружения метастазов в подмышечных лимфоузлах составила 41% в группе предоперационной ХТ и 57% в группе адъювантной ХТ. Все это позволило несколько повысить частоту выполнения органосохраняющих операций, которая составила 67% и 60% в группах предоперационной и адъювантной ХТ соответственно.

Таблица 2.
Отдаленные результаты протокола NSABP B-18 в зависимости от проведенного лечения и эффекта предоперационной ХТ [2,3].

Означает ли это, что применение предоперационной ХТ не имеет перспектив? Отнюдь нет. Предоперационная ХТ может быть использована, в первую очередь, у больных, которым выполнение органосохраняющей операции на первом этапе не представляется возможным. В этом случае успешное проведение предоперационной ХТ может позволить выполнение подобной операции. Исследование B-18 убедительно показало, что достижение морфологически подтвержденной полной регрессии опухоли достоверно улучшает отдаленные результаты лечения. Т.о. полная регрессия служит индикатором высокой чувствительности к проводимой химиотерапии не только первичного очага, но и отдаленных микрометастазов. Именно успешная элиминация отдаленных микрометастазов приводит к улучшению безрецидивной и общей выживаемости. Становится очевидным, что целью проведения предоперационной ХТ является морфологически подтвержденное полное уничтожение первичной опухоли. Все остальные клинические эффекты не имеют принципиального значения.

Как же мы можем повысить эффективность предоперационной ХТ?

1. Увеличение числа курсов предоперационной ХТ. Если целью предоперационной ХТ является достижение полной резорбции опухоли, то возникает вопрос, достаточно ли для этого проведения лишь 4 курсов. Во всяком случае, очевидно, что проведение менее 4 курсов приведет к снижению числа морфологически подтвержденной полной регрессии. В настоящее время проводятся исследования, в которых на этапе предоперационной химиотерапии больные получают 8 курсов химиотерапии. Примером этого служит исследование NSABP B-27.

Исследование NSABP B-27
АС х 4 курса -> Операция
АС х 4 курса -> Операция -> Таксотер х 4 курса
АС х 4 курса -> Таксотер -> 4 курса R Операция

После получения результатов этих исследований станет понятным, можно ли с помощью увеличения числа курсов предоперационной ХТ увеличить число морфологически подтвержденных полных регрессий опухоли.

2. Использование в комбинациях предоперационной ХТ современных эффективных противоопухолевых препаратов, таких как таксаны. Паклитаксел и доцетаксел относятся к числу наиболее эффективных препаратов для проведения ХТ у больных метастатическим раком молочной железы. Поэтому оправданным представляется их назначение на ранних стадиях заболевания с целью достижения наилучшего противоопухолевого эффекта. Так, Pouillart с соавт.[4] сообщили об улучшении результатов при использовании комбинации АT (доксорубицин 60 мг/м2 + паклитаксел 200 мг/м2 3 часа каждые 3 нед. 4 курса) по сравнению со стандартной АС (доксорубицин 60 мг/м2 + циклофосфамид 600 мг/м2 каждые 3 нед. 4 курса) при проведении предоперационной ХТ у 247 больных операбельным раком молочной железы (Т2 и Т3). Частота объективного эффекта составила 83% в группе АТ и 67% в группе АС, полные морфологические регрессии опухоли были обнаружены у 16% и 10% больных, и частота выполнения резекция молочной железы составила 56% и 45% соответственно. Пока неизвестно влияние комбинации с включением паклитаксела на отдаленные результаты лечения.

Авторы другого исследования сравнили эффективность предоперационной ХТ комбинацией FEC (5-фторурацил 500 мг/м2, эпирубицин 100 мг/м2, циклофосфан 500 мг/м2 каждые 3 недели 6 курсов) и ED (эпирубицин 100 мг/м2, Таксотер 75 мг/м2 каждые 3 недели 6 курсов) при лечении 90 больных операбельной формой РМЖ [5]. Частота объективного эффекта составила 72% для FEC и 94% для ED, частота полных морфологических регрессий опухоли 24% в обеих группах, частота выполнения органосохраняющих операций 69% и 85% соответственно. Обращает на себя внимание более высокая частота морфологически подтвержденных полных регрессий при проведении 6 курсов предоперационной ХТ. Таким образом, первые работы показывают перспективность дальнейшего изучения новых режимов предоперационной ХТ с включением не только таксанов, но и других новых противоопухолевых препаратов.

3. Более тщательный отбор больных с факторами, предсказывающими высокую эффективность предоперационной ХТ. Для этого требуется лишь определить такие предсказывающие факторы. Fisher et al. установили, что при проведении 4 курсов химиотерапии размер первичной опухоли (менее 2 см) и отсутствие метастазов в подмышечные лимфоузлы сочетается с более частым достижением полной регрессии [3]. В исследовании Markis et al. (167 больных операбельным раком молочной железы) было показано, что только отсутствие экспрессии HER-2/neu является фактором, способствующим достижению объективного эффекта, в то время как размеры первичной опухоли, наличие рецепторов к эстрогенам, пролиферативная активность, мутация гена p53, экспрессия гена Bcl-2 не имели предсказывающего значения [6]. В другом исследовании было определено, что отсутствие рецепторов эстрогенов в опухоли и ее высокая пролиферативная активность ассоциируется с чувствительностью к предоперационной ХТ [7]. Можно надеяться, что более скрупулезное изучение различных факторов, особенно молекулярно-генетических, позволит в дальнейшем правильно отбирать больных, которым показано проведение предоперационной ХТ.

4. Ранняя оценка эффективности проводимой предоперационной ХТ. Другой возможный подход — определение эффективности проводимой ХТ на ранних этапах (после 1-2 курсов). В случае недостаточной эффективности целесообразна либо смена схемы лечения либо выполнение оперативного лечения. Сразу две работы убедительно показали, что снижение поглощения глюкозы в опухоли (по данным позитронно-эмиссионной томографии с фтордеоксиглюкозой) после первого курса химиотерапии по сравнению с исходным уровнем достоверно указывает на чувствительность опухоли к ХТ и коррелирует с частотой достижения морфологически подтвержденных полных регрессий [8,9].

Таким образом, исследования предоперационной ХТ показали, что по эффективности она не уступает адъювантной терапии у больных операбельным РМЖ. Предоперационная ХТ увеличивает примерно на 10% частоту выполнения органосохраняющих операций. Однако не удалось доказать, что проведение предоперационной ХТ приводит к улучшению отдаленных результатов лечения. Как следствие предоперационная ХТ не может рассматриваться как стандартный подход, заменяющий проведение адъювантной терапии у больных операбельным раком молочной железы. Можно надеяться, что проводимые в настоящее время исследования позволят белее четко оценить значение предоперационной ХТ у различных групп больных операбельным раком молочной железы.

1. Wolff A.C., Davidson N.E: Primary Systemic Therapy in Operable Breast Cancer. J. Clin. Oncol. 2000, 18:1558-1569.

2. Fisher B., Bryant J., Wolmark N. et al: Effect of preoperative chemotherapy on the outcome of women with operable breast cancer. J. Clin. Oncol. 1998, 16:2672-2685.

3. Fisher B., Brown A., Mamounas E. et al: Effect of Preoperative Chemotherapy on Local-Regional Disease in Women With Operable Breast Cancer: Findings From National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-18. J. Clin. Oncol. 1997, 15:2483-2493.

4. Pouillart P., Fumoleau P., Romieu G. et al: Final Results of a Phase II Randomized, Parallel Study of Doxorubicin/Cyclophosphamide (AC) and Doxorubicin/Taxol (paclitaxel) (AT) as Neoadjuvant Treatment of Local-Regional Breast Cancer [Abstract 275] American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, GA, 1999.

5. Luporsi E., Vanlemmens L., Coudert D. et al. 6 Cycles of FEC 100 Vs 6 Cycles of Epirubicin-Docetaxel (ED) as Neoadjuvant Chemotherapy in Operable Breast Cancer Patients (Pts): Preliminary Results of a Randomized Phase II Trial of Girec S01. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 355.

6. Markis A., Powles T.J., Ashley S.E. et al. A reduction in the requirements for mastectomy in a randomized trial of neoadjuvant chemoendocrine therapy in primary breast cancer. Ann Oncol. 1998, 9: 1179-1184.

7. McGrogan G., Mauriac L., Durand M., Primary chemotherapy in breast invasive carcinoma: predictive value of the immunohistochemocal detection of hormonal receptors, p53, c-erbB-2, MiB1/ pS2 and GST. Br. J. Cancer 1996, 74:1458-1465.

8. Schelling M, Avril N, Niihrig J, et al: Positron Emission Tomography Using [F] Fluorodeoxyglucose for Monitoring Primary Chemotherapy in Breast Cancer. J. Clin. Oncol. 2000, 18:1689-1695.

9. Smith IC, Welch AE, Hutcheon AW, et al: Positron Emission Tomography Using [F] Fluorodeoxy-n-Glucose to Predict the Pathologic Response of Breast Cancer to Primary Chemotherapy. J. Clin. Oncol. 2000, 18:1676-1688.

Ученые Медико-генетического научного центра (МГНЦ) разрабатывают новый подход, который поможет определить, насколько необходима преодперационная химиотерапия пациенткам с раком молочной железы. Сейчас половина пациенток получают такую терапию зря, сообщили в пресс-службе центра.

Дело в том, что в настоящее время онкологи назначают неоадъювантную (предоперационную) химиотерапию практически вслепую – невозможно точно сказать сработает она или нет. Такое лечение может оказаться полезным, но может и не принести никакого положительного результата. В этом случае будет упущено драгоценное время. Сейчас назначение предоперационной терапии является рискованным.

Заведующий лабораторией эпигенетики МГНЦ Владимир Стрельников:

В настоящее время в распоряжении врачей мало инструментов, которые могли бы спрогнозировать, насколько будет эффективна предоперационная химиотерапия, говорят ученые.

Сегодня молекулярное профилирование в онкологии основано в основном на определении экспрессии генов (процесса преобразования наследственной информации в нужный продукт, например, белок – главный строительный материал организма).

Но этот показатель ненадежен, считают ученые. Так как разные образцы биопсии могут показывать разную экспрессию в зависимости от того, сколько опухолевых клеток попало в участок ткани, взятый для анализа.

Эффективность неоадъювантной химиотерапии генетики предлагают определять с помощью оценки уровня метилирования. По мнению ученых, именно показатель того, насколько метилированы гены в клетках опухоли, дает наибольшую информативность.

Метилирование – это присоединение химических соединений, метильных групп, к ДНК. Саму нить ДНК они не разрушают, однако влияют на активность генов – выработку белка, и часто подавляют ее.

Генетики провели широкогеномный анализ метилирования в коллекции образцов опухолей молочной железы. Из всего набора генов ученые выбрали 12, по степени метилирования которых можно предсказывать, насколько эффективной будет неоадъювантная терапия.

Оказалось, что предоперационная химиотерапия наиболее эффективна для образцов, в которых уровень метилирования был высоким, в случае умеренно метилированных образцов химиотерапия практически не имела успеха.

Само исследование, которое уже длится пять лет, пока далеко до завершения. В дальнейшем планируется провести клинические испытания. Результаты исследования будут представлены через три года.

Рецензент материала

Профессор Капранов С.А. — Доктор медицинских наук, дважды Лауреат Государственных Премий Правительства Российской Федерации в области науки и техники, Лауреат Премии Ленинского Комсомола, автор более 350 научных работ по медицине, 7 монографий, и 10 патентов на изобретения по медицине, за 30 лет личного опыта провел более чем 10 000 различных эндоваскулярных операций

В современной онкомедицине активно используют химиотерапию при раке различных форм (в целях лечения или приостановления развития опухолей). Этот метод является комплексным применением медикаментов, преимущественно направленных на уничтожение или блокировку активного размножения раковых клеток. Используются специализированные препараты и при раке молочной железы (РМЖ).

Химиотерапию не применяют как индивидуальную форму воздействия на раковые образования. Чаще всего с её помощью подготавливают опухоли перед операцией, воздействуя на образования комплексом медикаментозных средств, в числе которых, помимо химиотерапевтических, могут применяться, как минимум, гормональные. Далее в статье будет рассказано об особенностях проведения химиотерапии при раке молочной железы на различных стадиях развития заболевания любой формы.

Назначение курса химиотерапии

Пациента, страдающего раком груди, должен осматривать квалифицированный специалист, способный дать грамотное назначение. Химиотерапию при раке молочной железы назначают на основании следующих особенностей заболевания:

• Распространенность опухоли на момент выявления. Важны размерные параметры новообразования в пределах молочной железы и число раковых лимфоузлов в подмышечной части. Исследованием определяется, метастазировала ли опухоль по организму за пределами груди.
• Клеточная гормональная чувствительность образования. Вычисляется доля рецепторов, усваивающих гормоны для клеток (положительный уровень – от 1%).
• Устойчивость рака груди к медикаментозному воздействию. Чрезмерное содержание гена HER2 указывает на гиперэкспрессию, а недостаточное – амплификацию.

Важно! Если рецепторы гормонов в клетках отсутствуют, то положительного результата ждать не приходится, – следует приступать к химиотерапии рака с предварительным подбором оптимального набора препаратов.

Разновидности рака молочной железы

В современной онкомедицине выделяют следующие биотипы рака молочной железы.

1. Люминальный – с достаточным содержанием гормональных рецепторов в клеточной структуре образования.

Люминальный тип может быть двух видов:

Высокое содержание ПР свидетельствует о повышенной чувствительности ЭР, а отсутствие определяемого HER2 указывает на то, что бороться с раком молочной железы посредством медикаментов можно и нужно.

1. Базальный – отсутствуют рецепторы и HER2, а потому гормональные средства на новообразование в груди не воздействуют. В таком случае однозначно следует приступать к медикаментозной химиотерапии рака, в частности, к использованию цитостатиков (наиболее известная форма антираковых медикаментов).
2. Нелюминальный – не имея рецепторов гормонов, он устойчив к лекарственным препаратам за счет содержания HER2. Применение химиотерапии при раке молочной железы данного типа предполагает дополнительное использование веществ, подавляющих ген HER2.

Таким образом, задача специалиста заключается в том, чтобы определить, какое лечение будет актуальным для блокировки или полного удаления образования в грудной железе посредством операции.

Выбор между курсами гормональных и химиотерапевтических препаратов

При раке молочной железы лекарственная терапия назначается в следующих ситуациях:

• на любой стадии развития рака молочной железы, кроме начальной, что позволяет снизить риск рецидива после проведения операции (адъювантные препараты);
• при серьезных поражениях молочной железы с целью уменьшения размеров образования, выявления устойчивости к конкретным действующим веществам, а также для устранения необходимости приёма профилактического курса после операции.

Неоперабельные стадии развития рака молочной железы не предполагают каких-либо альтернативных курсов – используют химиотерапию с постоянным перебором возможных медикаментозных наборов.

Фактически лечение посредством химиотерапевтического курса осуществляется при агрессивно протекающем раке молочной железы, устойчивом к гормональным препаратам. Формально 1% содержания ЭР и ПР достаточно, но надеяться на эффективность эндокринной системы не стоит.

Для лечения нелюминального и базального рака молочной железы используют исключительно химиотерапию. Также она может быть альтернативным методом лечения при люминальном раке молочной железы типа B (назначается по ряду дополнительных исследований злокачественного образования).

Адъювантная химиотерапия рака молочной железы

Практически всегда химиотерапию при раке молочной железистой ткани начинают с курса цитостатиков. Причем химиотерапию с использованием этих веществ не сочетают с гормональными препаратами, поскольку те, в свою очередь, могут понижать уровень чувствительности клеточной структуры молочной железы к медикаментам. Также по завершению химиотерапии рака молочной железы процесс лечения может быть дополнен лучевой терапией.

Начинают химиотерапию спустя 3-4 недели после операционного вмешательства (или раньше при положительном ходе восстановления). Нельзя начинать лечение позднее, т.к. при раке молочной железы возможен рецидив. Если химиотерапию при раке молочной железы проводят с применением HER2 подавляющих веществ, то их применяют 17 раз за год (каждые три недели). Комплекс назначаемых химиотерапевтических средств не зависит от биотипа рака молочной железы.

Важно! Комбинация медикаментов, используемых в лечении, подбирается по принципу наибольшей эффективности. Возникновение побочных эффектов неизбежно, а потому специалисты химиотерапию могут дополнять различными подготовительными и сопроводительными препаратами.

Как и когда проводят предоперационную химиотерапию

Дооперационную химиотерапию при раке молочной железистой ткани проводят во всех случаях, когда хирургическое вмешательство неизбежно. Исключением являются I стадия заболевания и IV неоперабельный этап (операционные методы недоступны даже после химиотерапии метастатического рака молочной железистой ткани).

Польза от химиотерапевтического лечения различных форм рака молочной железы:

• Выявление реального уровня чувствительности клеточной структуры образования железы к препаратам. Можно определить эффективную химиотерапию перед послеоперационным профилактическим этапом, подобрав оптимальные медикаменты.
• Если же новообразование регрессирует, то можно заменить мастэктомию хирургическими методами, сохраняющими молочную железу.

Не используют химиотерапию при раке молочной железистой ткани люминального биотипа. В остальных случаях есть шанс не только уменьшения, но и полного исчезновения образования из молочной железы. Количество введения выбранных препаратов определяется специалистом (возможно разделение лечения на этапы до и после операционного вмешательства).

Лечение при сложных формах образований в молочной железе

Злокачественные образования в молочной железе могут переходить в сложноизлечимые формы, в частности, III стадию (неоперабельная, но без метастазирования), IV стадию (неоперабельная метастазирующая) и распространенный вариант (рецидивный).

1. На III стадии используются все доступные методы лечения. Ту же химиотерапию применяют с целью – уменьшить размер образования. Впоследствии можно будет выполнить операционную процедуру по удалению. Чтобы лечение возымело нужный эффект, медикаментозные средства комбинируются в различных вариациях при отсутствии должного результата.
2. Распространённая онкология молочной железы допускает рецидив из операционного рубца или вследствие метастазирования. Естественно, при невозможности полноценного лечения или удаления распространившейся по организму болезни, назначают химиотерапию, максимально облегчающую состояние и продлевающую жизнь пациента.
3. Химиотерапию в случае неоперабельных форм заболевания ориентируют не на лечение, а больше на стабилизацию состояния больного. Постоянная смена медикаментозных комбинаций позволяет определиться с наиболее подходящим вариантом.

Назначать и контролировать химиотерапию при раке молочной железы должен только профильный специалист. Желательно заниматься лечением под пристальным вниманием медперсонала, соблюдая все режимные и медицинские рекомендации.

Особенности лечения в Центре эндоваскулярной хирургии

Обращаясь к услугам медицинского Центра профессора Капранова, вы гарантированно получите полную информацию о злокачественном образовании в области молочной железы. Опытнейшие специалисты проведут необходимые исследования, чтобы получить максимум данных о заболевании:

• стадия развития опухоли молочной железы;
• степень распространенности (если метастазирует);
• имеется ли возможность применить химиотерапию при раке молочной железы в такой форме для последующего оперативного воздействия и т.д.

Внимательно изучите все разделы нашего сайта, чтобы получить не только контактные сведения, но и понимание того, как именно мы справляемся с лечебным процессом, борясь с тем или иным заболеванием. В частности, прочитайте про направления онкомедицины, реализованные на базе Центра. Техническая база и кадровый состав Центра находятся на достаточном уровне, чтобы провести химиотерапию при раке молочной железы.

Пациентам будут предложены самые современные средства борьбы со злокачественными новообразованиями, в частности, теми, которые локализованы в пределах молочной железы. Читайте отзывы других пациентов Центра, чтобы удостовериться в нашей компетентности и ответственности, а также в технических возможностях учреждения.

Всем обратившимся гарантировано индивидуальное обслуживание, конкурентные расценки и выгодные условия сотрудничества. Мы стараемся сделать всё возможное, чтобы спасти или облегчить жизнь, независимо от текущей стадии заболевания. Более подробный отчет о каждой форме заболевания вы получите от медицинских работников Центра. Записывайтесь на обследование уже сегодня. Будьте здоровы!

Основные направления деятельности центра эндоваскулярной хирургии а также другие популярные материалы:
ЭМА при лечении миомы матки
Где проводят операцию ЭМА в Москве
Проведение эмболизации аденомы