Согласно результатам мультицентрового клинического исследования по подбору индивидуализированных вариантов терапии (Rx) –Trial Assigning Individualized Options for Treatment (Rx), или TAILORx, химиотерапия не нужна примерно 70% женщинам с наиболее распространенным типом рака молочной железы – HER2-положительным – без поражения лимфатических узлов. Наблюдения показали, что при таком диагнозе после хирургического удаления опухоли гормональная терапия в комбинации с химиотерапией в большинстве случаев не более эффективна, чем просто гормональная терапия.
В рамках начатого в 2006 году клинического исследования фазы 3 TAILORx для подбора оптимального протокола послеоперационного лечения женщинам с ранними стадиями HER2-положительного рака молочной железы без поражения лимфатических узлов использовался молекулярный тест, оценивающий экспрессию 21 гена, ассоциированного с рецидивированием рака молочной железы. Всего в исследовании приняло участие 10 273 женщины с указанным типом заболевания, прошедших терапию в 1 182 клиниках в США, Австралии, Канаде, Ирландии, Новой Зеландии и Перу.
После включения в исследование опухоли женщин проанализировали на экспрессию 21 гена, на основании чего были вычислены коэффициенты риска (в диапазоне 0-100) развития рецидива заболевания. На основании результатов более ранних исследований женщины с наименьшим риском (коэффициент 0-10) получали только гормональную терапию, а женщины с наиболее высоким риском (коэффициент от 26 и выше) – комбинацию гормональной и химиотерапии.
Женщин с промежуточными значениями коэффициента риска (11-25) случайным образом поделили на две группы, одна из которых получала только гормональную терапию, а вторая – гормональную терапию в комбинации со вспомогательной химиотерапией.
Обработка собранных результатов показала, что значения основного критерия оценки исследования – выживаемости без признаков инвазивного заболевания, определяемого как доля женщин без рецидива первичной опухоли, были сопоставимы для пациенток обеих групп. Через 5 лет после окончания терапии показатель выживаемости без признаков инвазивного заболевания составил 92,8% для женщин, получавших только гормональную терапию и 93,1% для женщин из группы комбинированной терапии. Через 9 лет эти значения составили 83,3% и 84,3% соответственно. Ни одно из различий не является статистически значимым.
Показатели общей выживаемости также оказались сопоставимыми для двух групп. Через 5 лет общая выживаемость для группы гормональной терапии составила 98%, а для группы комбинированной терапии – 98,1%. Через 9 лет соответствующие показатели составили 93,9% и 93,8%.
Также исследователи установили, что для женщин с наименьшим коэффициентом риска (1-10), получавших только гормональную терапию, была характерна очень низкая вероятность развития рецидива, составившая для 9-летнего периода только 3%. Это подтверждает результаты более ранних исследований. В то же время, было установлено, что у женщин с наиболее высоким коэффициентом риска (26-100) частота развития отдаленных рецидивов составляла 13%, несмотря на проведение комбинированной терапии. Это свидетельствует о необходимости разработки более эффективных методов лечения пациенток группы высокого риска развития рецидивов.
На основании всего вышесказанного авторы пришли к выводу, что при ранних стадиях HER2-положительного рака молочной железы без поражения лимфатических узлов от проведения химиотерапии можно отказываться примерно в 70% случаев, а именно:
- у женщин старше 50 лет с коэффициентом риска развития рецидива 11-25 (45%);
- у женщин любого возраста с коэффициентом риска развития рецидива 0-10 (16%);
- у женщин в возрасте 50 лет и младше с коэффициентом риска развития рецидива 11-55 (8%).
В то же время, проведение химиотерапии целесообразно в оставшихся 30% случаев:
- у женщин любого возраста с коэффициентом риска развития рецидива 26-100 (17%);
- у женщин в возрасте 50 лет и младше с коэффициентом риска развития рецидива 16-25 (14%).
Новые данные свидетельствуют о том, что химиотерапия не приносит пользы большинству женщин из группы среднего риска развития рецидивов. Они дополняют опубликованные в 2015 году результаты TAILORx, согласно которым анализ генной экспрессии позволяет идентифицировать женщин с низким риском развития рецидивов, которые могут обойтись без химиотерапии.
Однако существует один спорный момент. При проведенном по отдельности анализе результатов наблюдения за женщинами в менопаузе и женщинами младше 50 лет, входящими в верхнюю часть диапазона средней части шкалы коэффициента риска (16-25), полученные результаты показали, что химиотерапия все же может оказывать определенное положительное влияние. На сегодняшний день неясно, чем это обусловлено: непосредственным действием химиотерапии или подавлением активности эндокринных желез в условиях индуцированной химиопрепаратами менопаузы. В любом случае, лечащие врачи должны обсуждать целесообразность проведения химиотерапии с женщинами этих подгрупп.
Статья Joseph A. Sparano et al. Adjuvant Chemotherapy Guided by a 21-Gene Expression Assay in Breast Cancer опубликована в The New England Journal of Medicine.
Рак молочной железы – одно из тех заболеваний, которое, увы, часто возвращается – через месяц или год после предпринятых мер могут возникнуть метастазы в разных участках организма. Именно поэтому до сегодняшенего времени операция по удалению пораженных тканей обычно сопровождалась системной химиотерапией, направленной как раз на то, чтобы избежать повторения болезни. При этом, если опухоль гормонозависимая, то назначалась также и гормонотерапия. Однако, как показывают исследования, не всегда в химиотерапии есть необходимость. Если точно знать, какова вероятность рецидива заболевания, можно выстраивать схему лечения иначе.
- Низкая злокачественность – 0-18 единиц – риск рецидива до 8% в течение 10 лет.
- Средняя злокачественность 9-30 единиц – риск рецидива до 14% в течение 10 лет.
- Высокая злокачественность 31-100 единиц – риск рецидива более 31%.
- при инвазивном раке молочной железы, если размер опухоли до 5 см;
- если в пораженных тканях есть достаточо рецепторов эстрогена;
- если отсутствуют метастазы в лимфатических узлах.
Исследования показывают, что при низкой злокачественности зачастую достаточно было провести гормональную терапию, чтобы предотвратить рецидив заболевания. А вот дополнительное проведение химиотерапии не снижало риск заболеть снова.
В тоже время у около 10% пациенток с раком груди ранней стадии тест показал высокий риск рецидива. Это значит, что химиотерапия крайне необходима, хотя, руководствуясь стандартным протоколом, врач посчитал бы ее неоправданной нагрузкой на организм.
Еще в 2011 году генетические исследования опухолей были признаны выдающимся достижением в области онкологии, поскольку позволяют достичь лучшего результата с наименьшими потерями. Но только сейчас такое тестирование стало действительно точным и доступным инструментом для назначения индивидуального, а значит и максимально эффективного, лечения.
Некоторым женщинам с раком молочной железы не нужна химиотерапия
Рак молочной железы стали гораздо чаще выявлять на ранних стадиях, когда шансы на излечение еще высоки. И теперь врачей и пациентов все больше интересует вопрос минимизации токсичности лечения, разумеется, при сохранении эффективности. Для этого требуется максимально дифференцированный подход к каждой ситуации.
Например терапия эстроген -отрицательного, HER2-положительного рака молочной железы обычно включает в себя: удаление большей части опухоли, комбинированное лечение антителами, чтобы сократить способность гена HER2 поддерживать рост раковых клеток, и, наконец, химиотерапию для непосредственного уничтожения раковых клеток.
Но похоже, в некоторых случаях химиотерапию из уравнения можно исключить. Исследователи из Онкологического центра Джона Хопкинса выявили биомаркер, позволяющий предсказать, когда иммунотерапии будет достаточно. Этот биомаркер выявляется с помощью ПЭТ-сканирования и связан со скоростью поглощения радиомодифицированной глюкозы раковыми клетками.
В исследовании, посвященном выявлению диагностического биомаркера, участвовали 88 женщин с ER-отрицательным, HER2-положительным раком молочной железы. ПЭТ-сканирование проводилось до терапии и через 15 дней после первого цикла приема пертузумаба и трастузумаба.
Пертузумаб и трастузумаб являются моноклональными антителами, которые точно нацелены на определенные белки в HER2-положительных раковых клетках и широко используются для лечения HER2-положительных раков молочной железы. Обычно их применяют в сочетании с химиотерапевтическими препаратами, которые отравляют клетки и дают соответствующие побочные эффекты. Но в данном эксперименте иммунотерапию начинали проводить без химиотерапии и наблюдали за прогрессом лечения.
Исследователи пытались оценить, могут ли ранние изменения, обнаруженные с помощью ПЭТ-сканирования на ранних этапах иммунотерапии, помочь определить, чья опухоль полностью исчезнет после лечения, нацеленного на HER2.
После двух недель лечения антителами ученые обнаружили, что они в самом деле могут предсказать, будет ли пациент отвечать на лечение, направленное на HER2, без химиотерапии. Наилучшим маркером стало и зменение потребления глюкозы раковыми клетками спустя две недели после начала лечения, а также само значение этого потребления по истечению двух недель иммунотерапии.
Три международных научных исследования подтвердили тот факт, что женщины, у которых был выявлен рак груди на ранней стадии и которые, на основании анализа «онкотайп молочной железы» имеют низкий риск развития рецидива, могут не получать химиотерапии и полностью вылечиться от заболевания.
В течение десятилетий преобладающий подход к лечению рака груди на ранних стадиях включал хирургическое вмешательство (частичное или полное удаление молочной железы), лучевую терапию и химиотерапию. Целью последней являлось уменьшение риска развития рецидива заболевания. Однако сегодня стало понятно, что многие больные раком груди – те, у которых имеются рецепторы к прогестерону и эстрогену, но нет увеличения количества HER-2-рецепторов (что указывает на повышенное количество белка, вызывающего усиленное деление клеток тканей молочной железы) – в большинстве своем выздоровели благодаря только гормональному лечению и им не потребовалось применение химиотерапии.
Еще десять лет назад не было возможности выявить подобных пациентов. Таким образом, всем пациентам назначалась химиотерапия, приводившая к ненужному применению сильнейших препаратов со всеми вытекающими побочными эффектами и материальными затратами. Сегодня результаты научных исследований, ранняя диагностика и уникальные проверки на рецепторы, позволили дать женщинам (и мужчинам, страдающим раком молочной железы) достаточную уверенность в том, что уже гормональное лечение снизит риск рецидива и без применения химиотерапии.
Научные аспекты исследования
Три научных исследования, представленные в сентябре 2015 года на Европейском раковом конгрессе (ЕСС), опубликовали результаты наблюдения за пациентками, получавшими лечение в соответствии с анализом «Онкотайп молочной железы». Это исследование проводит анализ экспрессии 21 гена в опухолевой ткани женщины; для 16 генов доказана их прогностическая способность в отношении рецидива (проявления, связанные с делением клеток или способностью посылать метастазы), а 5 генов используются как контрольная группа, дающая уверенность в том, что экспрессия 16 генов не зависит от внешних факторов, а обусловлена только самой опухолью. С помощью специального алгоритма рассчитывается коэффициент RS (recurrence store) – оценка рецидива, а именно, прогнозирование отдаленных метастазов в выражении от 0 до 100. Чем выше индекс RS, тем больше риск рецидива и необходимость профилактической химиотерапии. Другими словами, Онкотайп молочной железы дает возможность прогнозировать риск развития рецидива опухоли в будущем, а также необходимость профилактической химиотерапии.
Тест Онкотайп молочной железы
С тех пор как этот тест был разрешен к применению около десятилетия назад, его прошли примерно 500 000 женщин из 90 стран мира, среди них 11000 в Израиле. Сегодня эта проверка включена в международные клинические рекомендации как американские, так и европейские. В Израиле этот анализ проводится всем пациенткам и пациентам с диагностированным раком груди на ранней стадии (без метастазов), если опухоль имеет рецепторы к гормонам эстрогену или прогестерону и не имеет рецепторов HER-2. В последней группе, несмотря на гормональное лечение, в 15% случаев отмечается рецидив и поэтому тестирование необходимо, чтобы выявить эту группу риска и назначить профилактическое химиотерапевтическое лечение.
Суть и вид проведенных исследований
Один из ученых, представленных на конгрессе и поддерживаемый Американским Национальным Институтом Рака, опубликовал в ноябре свою работу в медицинском журнале New England. В исследовании приняли участие более 10 000 женщин, страдающих раком груди в ранних стадиях (без вовлечения лимфоузлов). Было выявлено, что у пациенток с индексом RS от 10 и ниже, получавших только гормональное лечение, менее 1% заболели вновь по прошествии пяти лет. Таким образом, около 99% выжили.
Еще одно исследование, представленное на конгрессе, было проведено в Израиле. Были исследованы истории болезни 930 пациенток одной из больничных касс страны. Все они прошли проверку «Онкотайп молочной железы», чтобы определить вид предстоящего лечения – только гормональная терапия или в сочетании с профилактической химиотерапией. Это исследование также выявило, что среди больных с низким коэффициентом RS (ниже 18) только у 0.5% через пять лет был рецидив заболевания. Таким образом, процент успеха составил 99.5%.
Следующая научная работа, представленная на конгрессе, это обширное европейское исследование дополнительных методов лечения рака молочной железы. Исследовательский институт Women’s Healthcare Study Group в Германии получил данные, что среди 348 обследованных женщин, имевших низкий коэффициент рецидива (RS от 0 до 11), определенный с помощью теста «Онкотайп молочной железы» и получавших только гормональное лечение, лишь 2% вновь заболели через 3 года, что составило выживаемость 98%.
Многолетнее исследование, проведенное с участием 1365 израильских женщин, показало, что благодаря новой системе диагностики на ранних стадиях рака молочной железы возможен отказ от изнурительного химиотерапевтического лечения. Об этом пишет израильское издание Ynet News.
Результаты показали, что почти у ста процентов женщин, участвовавших в исследовании, не было рецидива заболевания, хотя ни одна из них после хирургических операций не проходила химиотерапию. Уровень смертности среди исследуемой группы составил всего 0,7 процента.
Доклад ученых впервые был опубликован в престижном международном журнале «Природа рака молочной железы». У исследуемых пациенток были две наиболее распространенные формы рака молочной железы — ER + и HER2-. У всех болезнь была обнаружена на ранних стадиях.
Сегодня у большинства пациенток с раком молочной железы заболевание обнаруживается на ранних (первой и второй) стадиях. После удаления опухоли во время операции пациенты должны принять гормональное лечение в качестве профилактической меры против рецидива болезни. Лечение может также включать несколько циклов химиотерапии, чтобы устранить микроскопические раковые клетки, которые не могли быть удалены во время операции. Однако, отмечают авторы исследования, заболевание можно лечить только хирургическим путем и принятием лекарств, при этом не прибегая к обязательной химиотерапии. В этом случае шансы на выздоровление высоки и составляют более 90 процентов.
В рамках исследования женщины прошли диагностику с помощью метода Oncotype DX, уникальной молекулярной проверки опухолевой ткани пациента во время ее биопсии или во время первой операции по удалению опухоли. Этот метод измеряет биологический профиль пациента путем анализа 21-го гена, обнаруженного в опухолевых клетках.
Медики, оценивая заболевание молочной железы по шкале от 1 до 100, определяли уровень риска возобновления заболевания. Каждой пациентке с оценкой 25 и ниже рекомендовалось отказаться от химиотерапии. Результаты исследований показали, что у около 97,4 процента женщин, которые отказались от химиотерапии в результате осмотра, никогда не было ее рецидива. По мнению профессора Соломона Штамера, профессора медицинского центра Бейлинсон, исследование четко показало, что химиотерапии можно избежать для большинства женщин, у которых рак молочной железы обнаружен на ранних стадиях.
В докладе уточняется, что исследование может стать важным подспорьем в области лечения раковых заболеваний, учитывая то, что химиотерапия часто имеет долговременные серьезные последствия для здоровья человека. Одним из самых больших рисков является серьезное и необратимое повреждение иммунной системы пациента, которое может быть опасным для жизни.
Катерина Коробейникова. Фото: Ольга Молостова
Комментирует резидент Высшей школы онкологии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова Катерина Коробейникова.
Миф 1: химиотерапия малоэффективна
Есть нейробластома у детей или хорионкарцинома матки. Их можно полностью излечить именно с помощью химиотерапии. (Излечение означает, что у человека нет рецидивов в течении 5 лет).
Есть опухоли, высокочувствительные к химиотерапии – саркома Юинга, рак предстательной железы, рак мочевого пузыря. С помощью химиотерапии они поддаются контролю — возможно излечение, как минимум, можно добиться длительной ремиссии.
Есть промежуточная группа – рак желудка, рак почки, остеогенная саркома, при которых уменьшение опухоли от химиотерапии происходит в 75-50% случаев.
А есть рак печени, поджелудочной железы. Эти опухоли малочувительны к лекарственной терапии, но к ним сейчас применяют другие методы лечения – оперируют или облучают. И еще есть рак крови – понятие, которым пациенты называют острые лейкозы и лимфомы. Они вообще развиваются по другим законам.
Даже при запущенной стадии рака с метастазами, прогноз очень сильно зависит от того, какой у вас конкретно подтип опухоли.
Например, гормоночувствительный подтип рака молочной железы даже с метастазами контролю поддается очень хорошо.
Миф 2: срок жизни без химиотерапии длиннее, чем с химиотерапией
— Я не нашла подтверждающей информации, что врачи с такими именами (они есть, но они не онкологи) высказали такое мнение.
Более серьезный уровень аргументов – метаанализы, то есть объединение нескольких, уже проведенных маленьких исследований в одно, когда их результаты складывают и считают вместе.
Химиотерапия – это лечение. И, как у всякого лечения, у нее бывают побочные эффекты. Они бывают от любых лекарств, они бывают после хирургических операций.
Сама химиотерапия тоже бывает разной в зависимости от цели. Предоперационную химиотерапию применяют до хирургической операции, чтобы максимально уменьшить размер опухоли и сделать хирургическое вмешательство максимально щадящим.
Главный механизм действия химиопрепаратов – воздействие на механизм деления клетки. Клетки раковых опухолей очень быстро делятся, поэтому, воздействуя на деление клеток, мы останавливаем рост опухоли.
Но, помимо опухоли, в организме много других быстро делящихся клеток. Они есть во всех системах, которые активно обновляются, — в крови, в слизистых. Те химиопрепараты, которые воздействуют не выборочно, действуют и на эти клетки.
Падение происходит в зависимости от препарата, который применялся; одни из них действует преимущественно на тромбоциты, другие – на лейкоциты и нейтрофилы, третьи – на эритроциты и гемоглобин.
Химиотерапевтическое лечение проходит циклами. В зависимости от схемы химиотерапии, человек может получить, например, три дня капельниц химиотерапии, а следующие будут через 21 день.
Перед каждым новым сеансом химиотерапии состояние пациента контролируют, смотрят, что было с ним в этот промежуток – делают клинический и биохимический анализ крови.
Пока человек не восстановился, новый цикл лечения не начинается.
Если упали лейкоциты, которые отвечают за иммунитет, а человек заразился какой-то инфекцией, начался кашель, насморк, поднялась температура, — сразу назначают антибиотики, чтобы инфекция не распространилась. Обычно все эти процедуры делаются амбулаторно.
В перерывах между курсами химиотерапии пациента ведет онколог из районного онкодиспансера или поликлиники.
Перед самым первым циклом химиотерапии пациенту должны объяснить все возможные осложнения, рассказать про каждый препарат и его воздействие; и пациент может проконсультироваться со своим онкологом.
Взвешивание рисков – отправная точка химиотерапии. Врач и пациент выбирают между повреждением, которое может принести химиотерапия, и преимуществом, которое может за ней последовать, — а именно – продление жизни порой на десятки лет.
Это – ключевой момент в принятии решения о необходимости применения химиопрепаратов: если мы понимаем, что при назначении того или иного лекарства процент успеха будет ниже, чем побочные эффекты, применять его просто нет смысла.
— Причины возникновения метастазов у разных опухолей очень разные, как именно возникают метастазы, мы пока не знаем.
Опухоль в разных своих фрагментах и клетки метастазов – это очень неоднородное образование, там все клетки разные, они быстро делятся и быстро мутируют.
Но в любом случае химиотерапия воздействует на все метастазы, где бы они ни были. Исключение – метастазы в головном мозге, куда проникают не все препараты.
В этих случаях назначают особое лечение, либо особое введение препаратов – в спинномозговой канал.
Бывают даже такие опухоли, у которых нельзя найти первичный очаг, — то есть, все, что мы видим в организме – это метастазы. Но лечение все равно назначают, и оно, во многих случаях, успешно проводится.
Миф 5: химиотерапия – метод, поддерживаемый фарминдустрией
Якобы давно есть препараты эффективнее, безвреднее и дешевле, но о них не говорят, боятся обвалить фармарынок.
— Этот миф существует и по поводу других заболеваний, особенно это касается ВИЧ.
И хорошо, если пациент хотя бы рассказывает нам, что он принимал, и мы можем понять, что так ухудшило ситуацию. Но лечение в итоге откладывается, эффективность его понижается.
Кроме того, ряд новых лекарств для лечения, например, рака молочной железы, сейчас основан на растительных компонентах. Например, препарат трабектедин содержит специальным образом обработанную вытяжку из морских тюльпанов.
В любом случае препараты по поводу онкологии пациенты в России получают бесплатно.
Новые лекарства при раке
В последнее время в дополнение к цитостатикам – препаратам химиотерапии, которые действовали на весь организм целиком, появились новые препараты. Это – новое поколение препаратов химиотерапии – таргетные препараты и лекарства, основанные на принципиально ином принципе действия – иммунопрепараты.
Таргетный препарат – это лекарство, воздействующее не на весь организм, а адресно на клетки опухоли. При этом важно – молекулы конкретного таргетного препарата могут присоединиться к рецепторам клетки только определенного вида опухоли. Конкретный подтип опухоли определяется генетическим анализом во время молекулярно-генетического исследования.
Иммунопрепараты воздействуют на иммунную систему организма и иммунные механизмы опухоли в её ядре. В результате в организме активизируется собственный иммунитет, который начинает бороться с раковыми клетками.
Однако чтобы получить иммунопрепарат и таргетный препарат, у пациента должна быть опухоль с определенными характеристиками, эти препараты действуют не на все опухоли, а на их определенные мутации. Патолог и молекулярный генетик должен подробно прописать паспорт опухоли, и записать в назначении, что пациенту необходим именно этот препарат.
Сравнительно новый метод — гормонотерапия, но здесь круг показаний еще уже – опухоль должна быть гормоночувствительная. Считается, что на гормонотерапию лучше всего реагируют опухоли молочной железы и предстательной железы, хотя и здесь гормоны можно использовать только при определенных показаниях.
Можно ли обойтись без химиотерапии
Катерина Коробейникова. Фото: Ольга Молостова
В случае, если опухоль чувствительна и реагирует на иммунотерапию или гормонотерапию, лечить онкобольного без химиотерапии можно.
Без химиотерапии, одними гормонами иногда лечат, например, рак молочной железы.
Хотя понятно, что гормоны тоже небезобидны, от них бывают свои осложнения.
В этом случае химиотерапия применяется как экстренное лечение.
Например, пациентка с раком молочной железы долгое время принимает гормоны, и опухоль не растет. Внезапно она чувствует слабость, появляются метастазы в печени. В этом случае мы проводим несколько циклов химиотерапии, возвращаем организм в состояние, когда опухоль вновь начинает реагировать на гормоны, и тогда пациентка возвращается к прежней схеме лечения.