Был своеобразный взрыв популярности исследований, изучающих молекулярную биологию рака эндометрия (РЭ). Цитогенетические исследования выявили грубые хромосомные нарушения, включая изменение количества репликаций определенных хромосом. Распространенность патологических изменений в данной группе опухолей сравнительно небольшая.
Около 80% содержат нормальный диплоидный набор ДНК. Анеуплоидия остальных 20% обычно связана с высокой злокачественностью, распространением заболевания за пределы матки, неблагоприятным по прогнозу морфологическим вариантом. Так называемая потеря гетерозиготности при раке эндометрия (РЭ) возникает относительно редко по сравнению с другими солидными опухолями.
В случае хромосомной утраты гетерозиготности возникают соответствующие молекулярно-генетические дефекты в области 17р и 10q, которые коррелируют с мутационной инактивацией генов ТР53 и PTEN. Опухоли с большим количеством генетических изменений сопровождаются более неблагоприятным прогнозом; некоторые из них характерны для рака эндометрия (РЭ), но могут встречаться и при атипической, но не простой гиперплазии.
Описана мутационная активация или аберрантная экспрессия некоторых онкогенов, но в меньшей степени, чем генов, подавляющих опухолевый рост. Чаще всего при злокачественных опухолях человека выявляют изменения протоонкогенов семейства RAS; при раке эндометрия (РЭ) их выявляют в 10—30% случаев.
Данная мутация, по-видимому, возникает на раннем этапе неопластического процесса и встречается с аналогичной частотой при гиперплазии эндометрия. Корреляция мутаций RAS с выживаемостью нестойкая. Примерно в 10 — 15% случаев рака эндометрия (РЭ) характеризуется повышенной экспрессией белка ERBB-2 (HER-2/neu). Повышенная экспрессия характерна для опухолей высокой степени дифференцировки или распространенных стадий.
Онкоген FMS кодирует тирозинкиназу, которая функционирует в качестве рецептора макрофагального колониестимулирующего фактора. Экспрессия FMS коррелирует с выраженной стадией заболевания, высокой степенью дифференцировки (G3) и глубокой инвазией в миометрий. Экспрессия с-тус, которая наблюдается в нормальном эндометрии и при эндометриозе, более выражена в секреторном эндометрии.
По данным ряда исследований, при раке эндометрия (РЭ) отмечается амплификация c-myc.
Наиболее часто выявляемым генетическим нарушением при злокачественных опухолях человека является мутация гена-супрессора ТР53: ее выявляют в 10—30 % случаев РЭ. Повышенная экспрессия и/или мутация этого гена-супрессора связана с некоторыми прогностическими факторами. При исследовании 100 образцов ткани с гиперплазией эндометрия не было обнаружено ни одного случая мутации ТР53.
Анализ мутаций PTEN выявил соматическую инактивацию этого гена в 30—50 % случаев эпителиальных злокачественных опухолей эндометрия, поставив ее на лидирующее место среди наиболее частых молекулярно-генетических нарушений при раке эндометрия (РЭ). По-видимому, имеется корреляция между микросателлитной нестабильностью и мутацией PTEN. Последняя отмечается в 20 % случаев гиперплазии эндометрия, представляя раннее событие в развитии рака эндометрия (РЭ) I патогенетического варианта.
Наследственные мутации генов, кодирующих синтез белков, которые участвуют в репарации неправильно спаренных нуклеотидов ДНК, в основном MSH2 и MLM1, приводят к ННПКРР. Результатом этих же мутаций у женщин может быть рак эндометрия (РЭ). Для злокачественных опухолей у этих больных характерны мутации сдвига рамки считывания во множественных микросателлитных повторяющихся последовательностях по всему геному. Такая же нестабильность наблюдается примерно в 20% случаев спорадических злокачественных опухолей эндометрия.
При этих спорадических новообразованиях приобретенные мутации генов, участвующих в репарации неправильно спаренных нуклеотидов, встречаются редко. Опухоли эндометрия с микросателлитной нестабильностью чаще встречаются у больных с 1 патогенетическим вариантом рака эндометрия (РЭ), который характеризуется более благоприятным прогнозом. В некоторых случаях сложной гиперплазии, связанной с раком эндометрия (РЭ), также встречается подобная микросателлитная нестабильность, за исключением серозно-папиллярного рака.
Злокачественные опухоли при I патогенетическом варианте рака эндометрия (РЭ), который чаще встречается у ранее не рожавших и имеющих избыточную массу тела женщин, представлены высокодифференцированными аденокарциномами с поверхностной инвазией и благоприятным прогнозом. Для них характерны следующие генетические особенности: диплоидные, низкая аллельная неустойчивость, K-RAS, MLH1 метилирование и PTEN.
В противоположность этому для опухолей при II патогенетическом варианте типичны анеуплоидпость, высокая аллельная неустойчивость, повышенная экспрессия K-RAS, ТР53 и HER-2/neu.
В последнее время благодаря матричной специализированной технологии получена детальная характеристика злокачественных опухолей эндометрия. Следует отметить, что эти новые технологии находятся на ранней стадии разработки, хотя появилось множество статей с их описанием, во многих речь идет о микроанализе ДНК. Matsushima-Nishiu и соавт. исследовали эффекты экзогенной экспрессии PTEN в клеточных линиях РЭ, лишенных функционирования PTEN.
Они выявили повышенную экспрессию 99 генов и репрессию 72 генов, многие из которыхучаствуют в клеточной пролиферации, дифференцировке и апоптозе, что предполагает возможность идентифицировать нарушения молекулярных механизмов, вызванных критическими опухоль-ассоциированными генами.
Разрабатывается метод исследования белкового профиля (протеомикс), направленный на изучение интактных и фрагментированных белков и их функций. Новейшие технологии позволяют оценить уникальный белковый спектр в сыворотке, который отражает процессы, происходящие в различных органах. Главную роль в такой оценке играет биочип. Возможен анализ образца сыворотки объемом всего 0,001 мл. Данная методика весьма чувствительна для определения спектра низкомолекулярных белков.
В настоящее время представители GOG осуществляют забор образцов (опухолевая ткань, сыворотка, моча) у большого количества больных РЭ для хранения в банке биологических образцов с целью тщательно их исследовать с использованием этих новейших технологий, которые, как мы надеемся, позволят глубже изучить природу опухолевого процесса.
Hanson и соавт., обследовав 111 больных раком эндометрия (РЭ) I стадии, обнаружили опухолевые клетки в просветах капилляроподобных сосудов (КПС) у 16, в основном с низкодифференцированными опухолями и глубокой инвазией миометрия. Частота рецидивов у этих пациенток достигла 44% по сравнению с 2% без поражения КПС.
Таким образом, речь идет о независимом прогностическом факторе. В исследовании GOG, включавшем 621 пациентку, у 93 (15%) имело место вовлечение КПС. У этих больных частота возникновения метастазов в тазовых и парааортальных лимфоузлах составила 27 и 19% соответственно. При отсутствии злокачественных клеток в просветах КПС эти показатели равнялись 7 и 3 % соответственно.
Используя многофакторный анализ рецепторного статуса в опухоли, Creasman и соавт. установили, что при I и II стадиях РЭ наличие прогестероновых рецепторов (ПР) было высокозначимым независимым прогностическим фактором. Исключив учет в опухоли этих рецепторов и определяя вместо них эстрогенный статус, пришли к выводу, что наличие эстрогеновых рецепторов (ЭР) также служит независимым прогностическим фактором, но не настолько значимым, как уровень ПР.
Рак матки относится к онкологическим заболеваниям органов репродуктивной системы женщины. Патологический процесс может локализоваться либо в теле, либо в шейке матки. Невзирая на достижения гинекологии и доступность консультации гинеколога, рак матки всё ещё во многих случаях диагностируют на поздних стадиях. Ранней диагностике заболевания способствуют исследования на онкомаркеры рака матки.
Особенности рака матки
Рак матки развивается из клеток эндометрия, которые по каким-либо причинам начинают мутировать. В слизистой оболочке органа начинается метаплазия и развивается опухоль. Затем атипичные клетки по лимфатическим и кровеносным сосудам метастазируют в лимфатические узлы и другие органы.
Рак шейки матки развивается из эпителиальных клеток шейки этого органа. Он бывает двух гистологических типов: плоскоклеточный рак и аденокарцинома. Онкомаркеры шейки матки помогают диагностировать злокачественное новообразование на доклинической стадии.
Женщины, болеющие раком матки, чувствуют усталость, у них могут появляться боли в животе и молочных железах. Когда опухоль становится большого размера, она оказывает давление на органы малого таза. Иногда только в этом случае можно определить первые клинические признаки рака матки. В этом случае сложно полностью излечить женщину от злокачественного заболевания. Ценным методом диагностики, позволяющим заподозрить рак тела или шейки матки, является определение уровня онкомаркеров рака матки.
Онкомаркеры рака матки
Организм человека вырабатывает в ответ на раковую агрессию специфические антитела, которые называются онкомаркерами. Они представляют собой химические соединения, молекула которых состоит из белковых, углеводных и жировых соединений. Некоторые маркеры раковых клеток экскретируются органами, в которых развивается патологический процесс, другие начинают вырабатываться в повышенном количестве при наличии онкологического процесса в организме.
Первые из них называются органоспецифическими онкомаркерами. К ним относится онкомаркер на рак шейки матки, или антиген плоскоклеточного рака SCC. Онкомаркер матки СА 125 также относится к этой группе антигенов злокачественных новообразований. В некоторых случаях в качестве онкомаркеров используют гормоны или ферменты, которые в норме вырабатываются многими органами в обычной концентрации и обеспечивают процессы жизнедеятельности организма, а при наличии патологического процесса начинают экскретироваться в избыточных количествах.
При подозрении на рак тела или шейки матки определяют такие антигены:
- СА-125;
- Β-хорионический гонадотропин человека;
- РЭА (карциномный эмбриональный антиген);
- онкомаркер 27-29;
- онкомаркер плоскоклеточного рака SCCА;
- эстрадиол.
Онкомаркер -125 представляет собой гликопротеин, который находят при исследовании в серозных оболочках органов и тканях. У женщин репродуктивного возраста его вырабатывает эндометрий. Этим объясняется циклическое изменение уровня онкомаркера СА-125 в крови в зависимости от фазы менструального цикла. Так, исследованиями установлено, что во время менструации раковый антиген СА-125 экскретируется в повышенном количестве. Его также можно выявить в амниотической жидкости и плаценте с шестнадцатой по двадцатую неделю беременности и в сыворотке крови беременной женщины в первые три месяца после зачатия.
β-хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) продуцируется плацентой беременной женщины. Он состоит из двух составляющих молекулу частиц. Диагностическую ценность представляет его β-субединица, по концентрации которой судят о течении беременности. Если же уровень β-хорионического гонадотропина повышается в крови небеременной женщины, то это однозначно говорит об опухолевом процессе в её организме.
К группе онкофетальных онкомаркеров относится и РЭА – карциномный эмбриональный антиген. Его используют для диагностики рака многих органов. Он не относится к специфическим антигенам, и повышение концентрации этого маркера опухолевого процесса говорит о возможности злокачественного новообразования без локализации процесса.
Раково-эмбриональный антиген экскретируют клетки эмбриона человека, а после рождения ребёнка синтез этого онкомаркера прекращается. В крови взрослого человека, не болеющего раком, можно обнаружить только его следы. Этот онкомаркер представляет собой гетерогенное белковое соединение, которое выявляют иммунометрическим методом.
Онкомаркер SCCА относится к опухолевым маркерам плоскоклеточного рака. Это белок, экскреция которого происходит в клетках эпителия не только шейки матки, но и кожи, бронхов, а также пищевода. Он относится к онкомаркерам шейки матки. Норма его говорит об отсутствии ракового новообразования.
Эстрадиол является эстрогенным гормоном, который на протяжении всей жизни человека присутствует в крои и регулирует функцию органов репродуктивной системы женщины. Его концентрация может повышаться в крови женщины во время беременности и при некоторых гинекологических заболеваниях, при беременности и многих женских болезнях. Он относится к онкомаркерам матки и яичников.
Показания к определению онкомаркеров рака матки и шейки матки
Данные антигены определяют для того, чтобы поставить диагноз на ранней стадии заболевания, когда ещё можно провести радикальное лечение, вернуть женщине здоровье и гарантировать долгую жизнь. Онкомаркеры шейки матки также помогают заподозрить онкологический процесс тогда, когда реально провести противоопухолевое лечение, которое позволит женщине улучшить качество жизни.
Онкомаркер рака шейки матки рекомендуется определять для определения полноты удаления опухоли во время оперативного вмешательства, с целью выяснения прогноза заболевания, для коррекции проводимого лечения. С этой целью определяют онкомаркеры шейки матки. Норма его может свидетельствовать об отсутствии рака. Тем не менее, при наличии клинических признаков заболевания норма онкомаркеров шейки и тела матки не должна служить поводом для успокоения. Следует помнить о том, что некоторые гистологические типы рака не являются чувствительными к онкомаркерам.
Онкомаркеры шейки и тела матки — норма и патология
Уровень онкомаркеров в разных лабораториях определяют неодинаковыми методами. Это может привести к ошибкам в интерпретации результатов исследования. Чтобы этого не произошло, лаборатория, которая проводит определение онкомаркеров шейки или тела матки, должна указывать метод анализа и референтные значения, то есть, норму. Интерпретация полученных результатов исследования тоже должна проводиться в той диагностической клинике, которая выполняла анализ. Если же онкомаркеры рака матки определяются повторно для динамического наблюдения за пациенткой и скринингового исследования, то повторные анализы крови лучше делать там же, где проводилось первичное исследование.
Наиболее приемлемыми считаются такие результаты определения уровня онкомаркеров шейки и тела матки (норма):
Уровень онкомаркера СА-125 у женщин не должен превышать тридцати пяти миллиединиц в миллилитре сыворотке крови. У беременных женщин нормой онкомаркера рака матки считается повышение его уровня до ста миллиединиц, этот показатель не говорит об опухоли.
У мужчин и небеременных женщин уровень хорионического гормона человека не превышает с 6,15 мЕд/л. Свободная βсубъединица ХГЧ в крови составляет около 0,013 мМе/мл. При наличии злокачественных новообразований гениталий уровень ХГЧ повышается.
Норма РЭА – 3 нг/мл, но иногда его уровень может находиться в диапазоне от пяти до десяти нанограмм в одном миллилитре сыворотки крови. У пациентов, злоупотребляющих спиртными напитками, референтные значения РЭА находятся в пределах от семи до десяти нанограмм. Границами нормы онкомаркера рака шейки матки РЭА у лиц, которые курят сигареты, являются показатели 10-20 нг/мл. У шестидесяти пяти процентах случаев метастазов рака матки уровень онкомаркера РЭА резко повышается.
Если в результате мониторинга лечения определяется возрастание уровня онкомаркера шейки и тела матки РЭА, то следует подумать об отсутствии адекватного ответа на противоопухолевую терапию и изменить схему лечения, прибегнуть к более радикальным методам лечения. Необходимо помнить, что увеличенный уровень РЭА может говорить о высокой степени вероятности рецидива заболевания задолго до появления первых признаков.
В организме женщины всегда присутствует гормон эстрадиол, который также считается онкомаркером рака матки. Норма его у небеременной женщины – от 40 до 161 пмоль/л. В разные фазы менструального цикла уровень эстрадиола неодинаковый:
- фолликулярная фаза – от 67 до 1268 пмоль/л;
- фаза овуляции – от 130 до 1655 пмоль/л;
- лютеиновая фаз – от 90 до 860 пмоль/л.
Не вызывает сомнения тот факт, что онкомаркеры рака шейки и тела матки играют огромную роль в диагностике заболевания, мониторинге эффективности противоопухолевой терапии и скрининге метастазов и рецидивов заболевания. Тем не менее, не следует забывать, что многие из них не обладают органоспецифичностью и не могут являться единственным методом диагностики заболевания. Диагностическая ценность онкомаркеров рака матки повышается при их сочетанном определении.
Злокачественные образования могут поражать как тело, так и шейку матки. Опухоли этого органа встречаются очень часто и долго способны протекать бессимптомно.
Самыми распространёнными признаками раковой опухоли матки являются болевой синдром, маточное кровотечение и мажущие кровянистые выделения между менструациями. Боль может быть схваткообразной и локализоваться внизу живота. Тупая боль часто сигнализирует о распространении образования за пределы матки.
Ранняя диагностика рака матки – первостепенная задача для врача, поскольку от этого зависит и результат лечения и величина шансов на полное выздоровление.
Основные методы диагностики рака тела и шейки матки
Гинекологическое обследование позволяет исключить воспалительный процесс и некоторые другие состояния как причину описанных выше симптомов. Причём найти новообразование удаётся только при его больших размерах. Но окончательно подтвердить раковую природу опухоли нельзя ни визуально (при осмотре в зеркалах), ни на ощупь. Поэтому требуются более точные методы.
Ультразвуковое исследование (через кожу живота или трансвагинально) позволяет увидеть новообразование в толще стенок матки и её шейки. Модификации обычного УЗИ в виде ультразвуковой томографии и допплерографии позволяют детальнее изучить размеры и структуру опухоли, а также особенности её кровоснабжения. Всё это не только играет важную роль в диагностике, но также позволяет определяться с дальнейшими методами лечения.
При наличии подозрений на поражение соседних органов также рекомендуется УЗИ брюшной полости или диагностическая лапароскопия. Для обнаружения метастазов возможно проведение рентгенографии грудной клетки, КТ и МРТ.
Гистероскопия – основной метод, который позволяет не только детально изучить опухоль матки, но и взять образец её ткани (биоптат) на исследование. Окончательный диагноз может быть установлен после гистологического изучения такого образца и определения типов составляющих его клеток.
Раннее выявление рака шейки и тела матки
Основной метод скрининга рака шейки матки – мазок на цитологию, или мазок по Папаниколау (он же Pap тест). Благодаря специальному окрашиванию в мазке выявляются атипичные клетки, которые и являются полноценным основанием для проведения дальнейшего обследования и диагностического поиска.
Мазок не проводят у молодых девушек, которые не живут половой жизнью, а также у женщин в постменопаузе при получении за несколько предыдущих осмотров подряд нормальных результатов такого скрининга шейки матки.
Учитывая широкое распространение болезни среди женщин и её долгое скрытое течение, данный метод – самый удобный и эффективный способ ранней профилактики болезни. Такой массовый скрининг помог снизить частоту смертности от данной патологии больше, чем на 70%.
Второй метод скринингового обнаружения болезни – это анализ крови на онкомаркеры рака матки. Он не обладает такой высокой точностью и специфичностью как первый, но зато позволяет не только заподозрить наличие опухоли половой системы, но и проконтролировать эффективность лечения.
В анализе крови надо обращать внимание на следующие маркеры – ХГЧ, СА 125, СА 19-9, СА – 15,3. Однако самое главное правило при оценке анализа на онкомаркеры – комплексный подход и дифференциальный диагноз, поскольку уровни этих маркёров могут повышаться и при других видах опухолей, в том числе доброкачественных (например, при раке желудка, злокачественных и доброкачественных процессах в молочной железе).
В ОН КЛИНИК Вы сможете пройти как скрининговое обследование, так и детальный осмотр с целью раннего обнаружения рака матки. Наши опытные специалисты и современное диагностическое оборудование позволяют быстро получать точные и подробные результаты обследований и определять дальнейший необходимый объём лечения. У нас есть всё необходимое для успешной и оперативной ранней диагностики онкологических процессов в матке.