Как антидепрессанты могли бы помочь справиться с неприятным болезненным состоянием у женщин
В последние двадцать лет широко известные как антидепрессанты препараты группы СИОЗС все активнее используются для лечения предменструального синдрома (ПМС). Исследования последних лет прояснили механизм их воздействия, что открывает новые возможности для совершенствования лечения ПМС.
Действие СИОЗС, или селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, объясняют повышением уровней серотонина – нейротрансмиттера, который обеспечивает передачу информации между нервными клетками мозга. После отправки информации серотонин обычно реабсорбируется, но препараты СИОЗС этому препятствуют, таким образом обеспечивая более высокую концентрацию вещества в мозге. Так как серотонин связан с хорошим настроением, его активно используют в терапии депрессивных и тревожных расстройств.
Но в лечении ПМС препараты этой группы делают кое-что еще: они подавляют фермент, задействованный в метаболизме стероидного гормона яичников прогестерона.
Предменструальные расстройства
Большинство женщин перед месячными испытывают какие-то симптомы, характерные для ПМС, в частности, это раздражительность, тревога, усталость, расстроенный сон и повышенная болевая чувствительность. Но они считают их нормальной частью своего менструального цикла. В то же время, примерно четверть женщин обращаются к врачам за помощью в связи с предменструальным синдромом, а около 5% женщин на протяжении всего фертильного периода испытывают его в тяжелой и ограничивающей нормальную деятельность форме, которая носит название »предменструального дисфорического расстройства».
Известно, что ПМС обусловлен изменениями в секреции гормона яичниками по ходу менструального цикла. В частности, уровень прогестерона после овуляции поднимается примерно в 10 раз, а далее следует резкое падение его секреции за неделю до менструации. Важно, что такое резкое падение секреции яичниками прогестерона сопровождается снижением уровня метаболита прогестерона аллопрегнанолона – стероида, обладающего мощным седативным и транквилизирующим действием.
Иначе говоря, перед менструацией у женщин происходит »отмена» внутреннего транквилизатора аллопрегнанолона.
Как это лечить?
Если причиной ПМС является циклическая активность яичников, то один из способов справиться с ним – это прекратить овуляцию. Конечно, именно это и происходит при беременности. На этот счет, кстати, существует интересная идея, согласно которой ПМС эволюционно развился, чтобы отвращать женщин от нефертильных мужчин.
Есть лекарства, не допускающие овуляции, но при долговременном их использовании возникает необходимость в дополнительной терапии с применением синтетических гормонов, которые призваны заменить отсутствующие эстрогены и прогестерон из яичников. Кроме того, есть контрацептивные стероиды, которые подавляют овуляцию и дают некоторое облегчение при ПМС, но симптомы могут вернуться во время кровяных выделений в связи с эффектом отмены.
Заместительная терапия с использованием прогестерона тоже проблематична: она может усугубить симптомы, а у некоторых пациенток вызвать сонливость — возможно, по причине чрезмерных количеств обладающего седативным действием аллопрегнанолона в ходе метаболизма прогестерона.
Использование флуоксетина
Идеальным для лечения ПМС был бы препарат, который замедляет падение уровня аллопрегнанолона к концу менструального цикла. Именно такое действие обеспечивает флуоксетин. У крыс и мышей применение флуоксетина и других СИОЗС может повышать концентрацию аллопрегнанолона в головном мозге, и этот эффект отмечается в пределах часа после применения препарата, причем в дозах более низких, по сравнению с теми, которые требуются для подавления повторного захвата серотонина. Низкие дозы СИОЗС могут также повышать уровни аллопрегнанолона в мозге человека.
Последние исследования на самках крыс показывают, что низкие дозы флуоксетина которые не блокируют обратный захват серотонина, но при этом повышают в мозге уровни аллопрегнанолона, также защищают от появления симптомов, похожих на ПМС. Интересно, что низкие дозы флуоксетина также блокируют усиление возбудимости контуров связей в мозге, связанных с реакциями на страх.
Флуоксетин действует как биохимический переключатель
Яичники и головной мозг преобразуют прогестерон в аллопрегнанолон в два этапа, и оба эти этапа контролируются ферментами. На первом этапе прогестерон конвертируется в стероид, который носит название 5-альфа-дигидропрогестерон — это пассивный прекурсор. Второй этап регулируется парой ферментов, один из которых трансформирует этот прекурсор в аллопрегнанолон, тогда как другой конвертирует аллопрегнанолон опять в пассивный прекурсор. Таким образом, уровень аллопрегнанолона контролируется равновесием этих двух противоположных действий. По сути, речь идет о биохимическом переключателе.
В мозге крыс флуоксетин блокирует фермент, который конвертирует аллопрегнанолон в пассивный прекурсор. Тот же эффект отмечается и с ферментом человека. Таким образом, флуоксетин должен замедлять предменструальное падение уровня аллопрегнанолона.
Половые и возрастные различия
Если флуоксетин таким образом повышает уровни аллопрегнанолона в головном мозге, то это объясняет, почему более молодые женщины репродуктивного возраста, с регулярными флуктуациями аллопрегнанолона, более чувствительны к препаратам СИОЗС, чем мужчины, у которых непрерывно обеспечивается низкий уровень этого стероида.
Данное половое отличие можно наблюдать у крыс. И, действительно, растет массив доказательных данных из исследований на животных о том, что подъем уровня аллопрегнанолона в головном мозге может быть важной частью антидепрессивного ответа на препараты СИОЗС.
Подъем уровня аллопрегнанолона в мозге на очень малых дозах флуоксетина также объясняет, почему женщины с ПМС так быстро отвечают на применение этого препарата – в пределах двух дней. Для сравнения, для достижения полного антидепрессивного ответа при более высоких дозах флуоксетина, который меняет функцию серотонина в головном мозге, может потребоваться до двух месяцев.
Следовательно, здесь есть основа для лечения ПМС малыми дозами препаратов СИОЗС, используемых время от времени, чтобы избежать побочных эффектов, характерных для этих препаратов (тошнота, диаррея, анорексия, расстройство сна, усталость и сексуальная дисфункция). Обнаружение фермента-мишени, участвующей в метаболизме аллопрегнанолона, означает, что есть надежда разработки в будущем более специфических препаратов для лечения ПМС.