Введение
Обзор более 60 публикаций по эпидемиологии приливов в перименопаузе показал повсеместную их распространенность. Распространенность приливов среди населения варьирует в значительных пределах: в Европе и США приливы отмечаются у 70% женщин в менопаузе, а в Юго-Восточной Азии — у 5-18%. Распространенность в различных популяциях может быть обусловлена целым рядом факторов, включая диету, образ жизни и обусловленное культурой психологическое отношение к концу репродуктивного периода жизни [1].
Патофизиология приливов до сих пор не уточнена. Возможно, что недостаток эстрогенов в менопаузе так или иначе влияет на центр терморегуляции в головном мозге [2]. В репродуктивном возрасте женщины подавляющее количество эстрогенов синтезируется в яичниках, желтом теле и плаценте. Во время менопаузы уровни так называемых позитивных эстрогенов (например, 17-β-эстрадиола) постоянно падают, поэтому возрастает значение эстрогенов, синтезируемых в печени и надпочечниках. При наступлении менопаузы на фоне хронической надпочечниковой недостаточности появляются различные симптомы дезадаптации, в том числе и приливы. Применение синтетических эстрогенов может поддерживать уровни эстрогенов и в ряде случаев снижать интенсивность симптоматики приливов. В самом деле, метаанализ 24 исследований (более 3300 пациенток) указал на значительное уменьшение числа приливов и их интенсивности при использовании заместительной гормональной терапии (ЗГТ): относительный шанс (ОШ) 0,13; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,07-0,23 [3]. Поэтому приливы являются наиболее распространенной причиной приема женщинами ЗГТ.
Хотя ЗГТ синтетическими эстрогенами приводит к уменьшению остроты и частоты приливов у 80-90% женщин, принимающих ЗГТ, некоторые пациентки не решаются на столь радикальное гормональное вмешательство [4]. Всем женщинам, страдающим раком молочной железы [5], яичников [6], матки [7], венозной тромбоэмболией [8] или имеющим семейную историю рака груди [5], следует категорически избегать применения эстрогеновых препаратов. Кроме того, не следует забывать, что эстроген-терапия имеет негативные последствия, такие как головная боль, избыточная задержка жидкости, болезненность молочных желез, маточные кровотечения [9].
Повышенный риск осложнений и серьезные побочные эффекты синтетических эстрогенов делают разработку альтернативных видов терапии приливов насущно необходимой [10]. Многочисленные исследования показывают возрастающую тенденцию не применять ЗГТ при умеренной симптоматике приливов. Все чаще используют эффективную модификацию диеты и образа жизни наряду с альтернативной фармакотерапией [11]. Шире применяют альтернативные фармакологические препараты: избирательные ингибиторы серотонина или норадреналина [12], габа-пентин (аналог ГАМК, используемый для лечения различных неврологических расстройств), вералиприд (антидопаминергик) [13] и клонидин (β-адреноблокатор). Некоторые нутриенты (токоферол [14]; омега-3-жирные кислоты [15], соевые изофлавоны/генистеин [16, 17]) также уменьшают симптоматику приливов. Альтернативные методы фармакотерапии, например селективные ингибиторы серотонина, снижают частоту и тяжесть приливов на 19-60% [18]. Габапентин показал снижение частоты и тяжести приливов на 20-30% по сравнению с плацебо [19].
Систематический анализ патофизиологии приливов и механизмов воздействия β-аланина
Наиболее разработанными являются три подхода к патофизиологическому объяснению приливов: вегетативный, абстинентный и гормонально-нейротрансмиттерный. Эти подходы отображают многообразие социальных, психологических и эндокринных факторов, вносящих свой вклад в этиологию приливов. Фармакологическое действие Клималанина невозможно напрямую объяснить, используя вегетативный и абстинентный подходы. Однако действие Клималанина на купирование вегетативной и так называемой абстинентной симптоматики все же объяснимо с точки зрения гормонально-нейротрансмиттерного подхода.
Вегетативная дисфункция
Климактерический период связан не только с проявлениями эндокринных расстройств, но и с нарушениями функционирования вегетативной нервной системы. Известно, что психологические факторы, в том числе беспокойство, стресс, страх и т.д., влияют на возникновение приливов [1, 20] и приводят к так называемым сердечно-сосудистым неврозам по Г.Ф.Лангу [21]. Сердечно-сосудистые неврозы встречаются у женщин гораздо чаще, особенно в менопаузе. Приливы характеризуются дисфункцией вегетативной нервной системы. Поэтому исключение факторов, провоцирующих вегетативную дисфункцию, наряду со специфически направленной тренировкой нервной системы может быть использовано в терапии приливов. Изменение образа жизни помогает смягчению симптоматики проявления приливов. Пациенткам следует отказаться от курения, алкоголя, избегать кофеина, острой пищи, горячих напитков. Гиподинамия — важный стрессовый фактор, также приводящий к дезадаптации и формированию хронической надпочечниковой недостаточности. Хорошо известно, что гиподинамия не только фактор риска так называемых болезней цивилизации (ожирение, сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания и т.д.). Малоподвижный образ жизни значительно повышает риск развития и вазомоторных пароксизмов в климактерии. Регулярные физические упражнения и аутотренинг уменьшают интенсивность проявления симптоматики приливов, способствуют установлению более адекватной реакции организма на стресс [22].
Приливы как разновидность абстинентного синдрома
Не менее чем у 20% пациенток с приливами использование ЗГТ не эффективно и не приводит к уменьшению симптоматики приливов. В контексте абстинентного подхода к объяснению этиологии приливов ЗГТ не будет эффективна, если в составе используемого эстрогенового препарата отсутствует именно та форма эстрогена, которая и вызвала химическую зависимость [25]. Фактом, подтверждающим применимость абстинентного подхода, является провокация приливов при использовании ЗГТ у пациенток с первичной аменореей. Несмотря на крайне низкое содержание эстрогенов у пациенток с различными формами первичной аменореи, у них никогда не бывает приливов. Они появляются только после назначения и отмены гормональной терапии. Удаление яичника у пременопаузальных женщин вызывает быстрое наступление приливов, в то время как женщины с первичной аменореей (гонадальный дисгенез), имеющие низкий уровень эндогенных эстрогенов, не испытывают приливов. Если, однако, женщина с гонадальным дисгенезом пройдет курс ЗГТ в течение нескольких месяцев, а затем прием эстрогенов будет резко прекращен, то приливы появятся [26].
Рассмотрение приливов как разновидности абстинентного синдрома имеет ряд важных последствий для терапии. Во-первых, регулярное и длительное использование пероральных контрацептивов в репродуктивном периоде повышает уровни эстрогеновых производных в крови значительно выше биологически приемлемых норм. В последующем, при наступлении менопаузы, у этой категории женщин может развиваться крайне тяжелая абстиненция, выраженная приливами с симптоматикой, типичной для абстинентного синдрома у больных наркоманией (жар, профузный пот, тремор, чувство полного бессилия после приступа). Во-вторых, инициацию и окончание курса ЗГТ не следует проводить резко. Возможно использование общих принципов лечения химической зависимости, таких как постепенное сокращение дозировки и увеличение интервалов между приемами препаратов. Это также касается и применения других пероральных эстрогеновых препаратов, таких как синтетические контрацептивы.
Гормонально- нейротрансмиттерные механизмы развития приливов
Дисфункция терморегуляторного центра, вызванная изменениями в уровнях эстрогенов в период менопаузы, считается основой патофизиологии приливов. Когда происходит возрастное падение уровней эстрогенов в организме женщины, концентрация эстрогенов, достигающих гипоталамуса, также снижается. Расположенный в гипоталамусе центр регулирования температуры [27] лишается привычной эстрогеновой стимуляции. В результате дестабилизируется функционирование терморегуляторного центра и возникают приливы как следствие избыточной активации теплоотдачи за счет вазодилатации и потоотделения. Гипоталамус — вершина фундаментальной гормональной оси гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников. Гипоталамус обеспечивает функционирование сложнейшего интерфейса между нервной и эндокринной системами. Эта область мозга реагирует на нейрональные сигналы от других систем организма (длительность светового дня, обонятельные рецепторы, стресс, температура), а также на многочисленные гормональные и другие стимулы, переносимые с кровью (стероиды, кортикостероиды, ангиотензин, инсулин, концентрация глюкозы и др.). В медиальной преоптической области гипоталамуса содержится терморегуляторное ядро, активирующее механизмы для поддержания температуры тела в нормальном диапазоне, называемом терморегуляторной зоной [26]. У женщин с приливами может иметь место сужение границ терморегуляторной зоны по сравнению с женщинами, которые не имеют приливов [28]. Сужение терморегуляторной зоны может быть обусловлено избытком норадреналина и недостатком серотонина (рис. 1).
Катехоламины и серотонин
Норадреналин считается основным нейротрансмиттером, ответственным за сужение терморегуляторной зоны гипоталамуса [27, 29]. Во время приливов резкий подъем уровней метаболитов норадреналина коррелирует с повышениями температуры тела и теплоотдачи [30]. Считается, что производство и секреция норадреналина в термо-регуляторном ядре гипоталамуса полностью ингибируются эндорфинами и катехол-эстрогенами [31]. Поэтому при недостатке последних будет происходить нарушение терморегуляции. Серотонин — еще один вероятный нейро-трансмиттер, участвующий в механизме приливов. Снижение уровней серотонина происходит параллельно со снижением уровней эстрогенов в менопаузе, а также у пациенток с аменореей и удаленными яичниками [32]. Было высказано предположение, что определенные типы рецепторов серотонина имеют отношение к нарушениям терморегуляции при приливах [33].
Патофизиология приливов и кальцитониноподобный пептид
Предположительные влияния катехоламинов и серотонина на ширину терморегуляторной зоны являются общеизвестными объяснениями влияния эстрогенов на этиологию приливов. В данном разделе мы предлагаем принципиально новую концепцию патогенеза приливов, основанную на систематическом анализе последних данных по молекулярной физиологии кальцитониноподобного пептида (англ. саlcitonin gene related peptide -CGRP).
Кальцитониноподобный пептид широко распространен в центральной и периферической нервной системе, обладает отчетливым вазодилатационным эффектом. Основным источником пептида является место ветвления тройничного нерва, который отвечает за иннервацию кожи и сосудов верхней, средней и нижней части лица. При приливах, как известно, наблюдается внезапное покраснение всего лица за счет расширения сосудов. Прием эстрогенов увеличивает уровни кальцитониноподобного пептида и метионин-энкефалина [34, 35] именно в преоптической зоне гипоталамуса [36, 37]. Преоптическая зона располагается вблизи двух анастомозов сосудистых сплетений гипоталамуса. Нормальной терморегуляции соответствует достаточный кровоток через эти сплетения; при нарушении терморегуляции кровоток снижен. Результаты исследования 13 женщин с приливами и 13 здоровых (контроль) показали, что суточная экскреция кальцитониноподобного пептида с мочой была значительно выше у женщин с приливами. Повышенная экскреция пептида с мочой позволяет предположить, что именно этот пептид может являться специфическим медиатором вазодилатации при приливах [38]. Это предположение напрямую подтверждается исследованием 8 женщин с вазомоторными синдромами, у которых проводили круглосуточное мониторирование биохимических параметров крови. Уровни кальцитониноподобного пептида и нейропептида Y повышаются во время прилива (на 73 и 34% соответственно) [39]. Прием эстрогенов может способствовать нормализации базальных уровней кальцитониноподобного пептида [40]. Особенно важно, что кальцитониноподобный пептид взаимосвязан с энергетическим метаболизмом. На энергетический метаболизм также влияет и Клималанин (см. далее). В исследовании 45 женщин в менопаузе уровни кальцитониноподобного пептида коррелировали с уровнями инсулина [41]. Низкие уровни пептида нарушают вазодилатационный эффект инсулина [42]. Пептид стимулирует базальную секрецию инсулина и глюкагона [43].
Механизмы воздействия препарата Клималанин
Рассматривая механизмы действия Клималанина, а точнее его действующего начала — β-аланина (C3H7NO2), следует начать с того, что это — β-аминокислота, синтезируемая в организме человека. В отличие от распространенного в белках α-аланина в β-аланине амидная группа присоединена не к атому Са, а к атому Сb (рис. 2). Подобная химическая структура β-аланина приводит к тому, что эта аминокислота не включается в состав белков. Тем не менее β-аланин весьма важен для метаболизма тканей и функционирования нервной системы.
β-Аланин используется для уменьшения мышечной утомляемости при повышенных физических нагрузках. При типичной разовой дозировке от 400 до 800 мг (или от 0,4-0,8 г) β-аланин в спортивной медицине принимают с интервалами до 8 ч в течение нескольких недель [44]. После 10-недельного приема β-аланина содержание дипептида карнозина увеличивается в среднем на 80% [45].
В организме β-аланин образуется в результате деградации дигидроурацила (метаболизм нуклеотидов) и карнозина. β-Аланин необходим для синтеза карнозина и пантотеновой кислоты. β-Аланин также является агонистом глициновых рецепторов головного мозга. Принятый непосредственно в момент приливов β-аланин противодействует резкому высвобождению гистамина и брадикинина из тучных клеток, способствующих быстрому расширению сосудов кожи и покраснению. При этом β-аланин не блокирует Н1-рецепторы к гистамину и не обладает эффектами, присущими Н1-гистаминоблокаторам, в том числе и побочными (сухость во рту, сонливость и т.д.). Противодействие высвобождению гистаминолибераторов происходит по пути прямого стабилизирующего действия β-аланина на мембраны тучных клеток.
Эти механизмы воздействия β-аланина рассматриваются более подробно ниже.
Карнозин — дипептид, состоящий из β-аланина и гистидина. Карнозин максимально концентрируется в головном мозге и мышечной ткани, регулирует уровень внутриклеточного кальция и силу мышечного сокращения [46]. Карнозин обладает ярко выраженными антиоксидантными свойствами [47, 48], проявляет иммуномодулирующий эффект, поддерживая заживление ран [49]. Прием β-аланина увеличивает уровень карнозина в мышцах, уменьшает утомляемость и увеличивает работоспособность мышц [45]. Возможно, что достаточная обеспеченность карнозином нормализует работу мышечного слоя сосудов и тем самым способствует нормализации терморегуляции организма.
β-Аланин необходим для синтеза пантотеновой кислоты (витамин В5). Пантотеновая кислота в свою очередь необходима для синтеза ацилкоэнзима А — центрального кофермента биохимических путей, вовлеченных в метаболизм жиров, белков и углеводов. Ацилкоэнзим А необходим для ферментов цикла карбоновых кислот (цикл Кребса) и, таким образом, жизненно необходим для синтеза основного субстрата энергетического метаболизма — АТФ [50]. Так как В5 стимулирует процесс переработки жиров, прием препаратов пантотеновой кислоты обладает гиполипидемическим эффектом [51]. Симптомы дефицита витамина В5 схожи с симптоматикой дефицитов других витаминов группы В и включают астению, раздражительность, утомляемость и апатию, дерматиты, сухость кожи. Так как дефицит пантотеновой кислоты приводит к снижению синтеза ацетилхолина, неврологическая симптоматика гиповитаминоза В5 также включает парестезии и спазмы мышц. β-Аланин увеличивает уровни пантотеновой кислоты и способствует стабилизации энергетического метаболизма, что важно для нормализации терморегуляции.
Рис. 3. Глициновые рецепторы действуют как лигандуправляемые ионные каналы. Связывание глицина (или β-аланина) рецептором увеличивает поток хлоридионов через плазматическую мембрану нейрона.
Большая плотность глициновых рецепторов обнаружена не только в структурах ствола, но и в коре больших полушарий, мозжечке, стриатуме, ядрах гипоталамуса. Основная масса глицина сосредоточена в спинном мозге, где аминокислота опосредует постсинаптическое торможение моторных нейронов. Поэтому глицин как препарат используется в неврологической практике для устранения повышенного мышечного тонуса и тремора. Генетически обусловленные дефекты глициновых рецепторов связаны с повышенным мышечным тонусом, акинезией и крайне обостренной реакцией на стимулы. С другой стороны, активация глициновых рецепторов оказывает седативное, транквилизирующее и антидепрессивное действие, усиливает действие противосудорожных препаратов, антидепрессантов, улучшает память и ассоциативные процессы. Особенно важно назначение глицина для смягчения абстинентного синдрома у алкоголиков, снятия симптоматики тремора. Представляет интерес тот факт, что глициновые рецепторы также взаимодействуют с генистеином, одним из активных компонентов соевых экстрактов. Как было отмечено ранее, соевые экстракты значительно способствуют ослаблению симптоматики приливов [16, 17].
Таким образом, следует отметить двойственную роль глицина в ЦНС -воздействие и на глициновые, и на глутаматные рецепторы. В то же время β-аланин воздействует, по всей видимости, только на глициновые рецепторы. Кроме того, глицин быстро метаболизируется, так как глицин как общераспространенная протеиногенная аминокислота включается в состав белков. Следовательно, для достижения заметных клинических эффектов необходимы высокие дозы глицина (граммы). β-Аланин, также являясь агонистом глициновых рецепторов, не включается в состав белков и метаболизируется в организме гораздо медленнее [57]. Как результат, значительно меньшие дозы β-аланина будут необходимы для достижения клинически наблюдаемых эффектов терапии. Следовательно, препарат Клималанин реализует свои клинические эффекты при приливах через участие в синтезе: 1) карнозина, 2) пантотеновой кислоты; 3) модуляции активности глициновых рецепторов. Предлагаемые механизмы терапевтического воздействия Клималанина при приливах отражены на рис. 4.
Заключение