Роль мелатонина в развитии климактерического синдрома у женщин
Возрастная структура населения за последние десятилетия существенно изменилась – увеличилась продолжительность жизни и количество женщин в перименопаузальном периоде, проблема старения человека приобрела особую актуальность. Патологическое течение климакса приводит к значительному снижению качества жизни женщин [Сметник В.П., 2003].
Клинические проявления климактерического синдрома весьма разнообразны и полисимптомны и могут варьировать от наличия нескольких симптомов до развития всего симптомокомплекса. Поэтому сохранение активности и лечение климактерического синдрома чрезвычайно актуальны. Основным методом коррекции и профилактики климактерических расстройств на сегодняшний день остается гормональная терапия (ГТ), однако применение ГТ нередко связано с развитием различных осложнений и наличием противопоказаний у некоторых женщин. Таким образом, терапия препаратами для заместительной гормонотерапии должна быть максимально индивидуализирована, с обязательным учетом противопоказаний [Сергеев П.В. и др., 1996; Репина М.А., 2001; Сметник В.П., 2001].
Вместе тем многие исследователи отмечают большое значение мелатонина в старении организма [Анисимов В.Н., 1990; Grad B.R. et al., 1993]. Продлить процесс физической и умственной активности и замедлить процесс старения можно введением мелатонина извне. Мелатонин является мощным антиоксидантом, превосходящим по своей активности глутатион, витамины Е, С и кардиопротекторы.
Он способен нормализовывать процесс окисления липидов, уменьшая, таким образом, риск развития атеросклероза, участвует в гормональной регуляции артериального давления, снижая выброс АКТГ, продукцию норадреналина, вазопрессина, ренина [Слепушкин В.Д., 1990; Долгов Г.В., 2004].
Десинхронизация циркадной периодичности шишковидной железы, которая выражается в прогрессивном снижении ночных пиков мелатонина, может быть связана с началом и развитием менопаузы. Возрастное снижение мелатонина сигнализирует о расстройстве пинеального и гипофизарного контроля над яичниковой цикличностью и прогрессивном угасании фертильной функции женщины [Oosthuizen G.M., 2001;Rohr U. D., 2002]. Установлено, что мелатонин оказывает подавляющее действие непосредственно на гипофиз, уменьшая освобождение ЛГ и ФСГ [Ром–Богуславская Е.С. и др., 1981; Малиновская Н.К. и др., 1999].
В ряде исследований показано, что с возрастом в эпифизе развиваются морфологически выраженные изменения, свидетельствующие о снижении его функциональной активности [Хелимский А. М., 1969; Петров С.В., 1984; Anisimov V.N., 1988]) и, как следствие, происходит снижение уровня мелатонина в эпифизе, крови и моче. Следовательно, сам факт нарушения продукции мелатонина может стать причиной различных заболеваний. С биоритмологической позиции климактерический синдром является клинической реализацией дезадаптации организма женщины в условиях, требующих повышенной активности адаптивной системы организма. Изучение роли мелатонина при этом представляется чрезвычайно важным.
Проведено общеклиническое обследование 90 женщин в возрасте от 43 до 61 года с оценкой индекса Куппермана в модификации Е. В. Уваровой, включающего 34 симптома, субъективно отражающих тяжесть климактерического синдрома. Группу сравнения составили 15 здоровых женщин позднего репродуктивного возраста 42–47 лет без климактерического синдрома.
Всем женщинам проводили определение метаболита мелатонина – мелатонина сульфата в суточной моче методом ИФА с использованием тест–системы IBL: melatonin sulfat 6–sulfatoxymelatonin, ELISA, Hаmburg.
Статистическая обработка материала выполнена на персональном компьютере типа IBМ PC (программы Microsoft Excel, Statistica 6.0). При статистическом анализе материала выполняли расчет интенсивных и экстенсивных показателей средних величин, определяли достоверность различий средних и относительных величин по критерию Стьюдента, проводили корреляционный анализ.
Результаты обследования позволили объединить всех женщин в группы в зависимости от степени тяжести климактерического синдрома по индексу Куппермана.
* 1 группа – 29 женщин с тяжелым климактерическим синдромом,
* 2 – 32 женщины с климактерическим синдромом средней степени тяжести,
* 3 – 14 женщин с климактерическим синдромом легкой степени тяжести.
Данные, полученные при изучении этих трех групп, сравнивали с результатами обследования группы сравнения –15 здоровых женщин.
При изучении анамнеза установлено, что тяжелый климактерический синдром чаще развивался у женщин с заболеваниями желудочно–кишечного тракта, дыхательной системы и эндокринной патологией, в анамнезе имевших хронические воспалительные заболевания придатков матки, нередко гиперпластические процессы эндометрия и дисплазию шейки матки. Важно, что во всех трех группах обнаруживается прямая связь между гиперпластическим процессом эндометрия в анамнезе и снижением уровня мелатонина сульфата в суточной моче, что косвенно подтверждает сведения о выявленных рецепторах мелатонина в эндометрии [Кветной И.Н. и соавт., 1999, Кветной И.Н. и соавт., 2000, Кветная Т.В., 2003]. Женщины с легкой и среднетяжелой формой климактерического синдрома отличались высокой частотой заболеваний сердечно–сосудистой системы, хронического тонзиллита, хронического пиелонефрита.
Результаты исследования показали снижение уровня мелатонина у подавляющего большинства наблюдаемых женщин, степень которого зависела от тяжести климактерического синдрома. Уровень мелатонина сульфата в суточной моче у больных 1–й группы составил 35,09±3,5 нг/мл, что в 2,27 раза ниже, чем у здоровых, во 2–й – 44,01±7,92 нг/мл, (в 1,82 раза ниже контрольных цифр), при легком течении климактерического синдрома значения мелатонина равнялись 45,91±12,42 нг/мл (в 1,7 раза ниже группы сравнения). Однако в нашей работе было установлено, что изменения секреции мелатонина в перименопаузальный период носят неоднозначный характер. Детальный анализ показал, что у 12 женщин имел место высокий уровень мелатонина – 121,4±8,48 нг/мл, что превышало контрольные цифры в 1,3 раза. Индекс Куппермана у них приближался к уровню, соответствующему средней степени тяжести синдрома и равнялся 39,6±4,62 балла.
Соответственно по–разному менялась и секреторная функция гипофиза. При исследовании секреторной активности гипофиза у женщин с низким уровнем мелатонина сульфата в суточной моче установлено значительное повышение гонадотропных гормонов, причем оказалось, что степень тяжести климактерического синдрома зависела от степени повышения ФСГ и ЛГ, а сами гормоны повышались пропорционально друг другу. Подобные изменения вполне логичны, поскольку у этих женщин отсутствует сдерживающее воздействие гормона шишковидной железы на гипофиз или оно недостаточно.
Напротив, у пациенток с высокими цифрами мелатонина сульфата в суточной моче изменения секреции гормонов гипофиза не были пропорциональны. Наиболее высоким оставался фолликулостимулирующий гормон, который превышал норму в 7,1 раза, тогда как ЛГ был выше нормы лишь в 4,8 раза. Возможно, что такое изменение в секреции гонадотропных гормонов у женщин с высоким уровнем мелатонина является закономерным, так как центральное действие мелатонина проявляется в подавлении продукции ЛГ гипофизом в наибольшей степени [Чазов Е.И. и др., 1974; Кривошеев О.Г. и др., 1979; Fraschini F. et al., 1976; Juszczak M., 2001; Rohr U. D., 2002].
В 1993 году в своих исследованиях Okatani Y. и соавт. выявили, что мелатонин может регулировать ночную секрецию пролактина независимо от сна. По данным других авторов, пациентки без гиперпролактинемии демонстрировали статистически более низкие уровни 6–мелатонинсульфата в суточной моче по сравнению с контролем [Blaicher W.. et al., 2000, Blaicher W. et al., 1999, Rohr U. D. et al., 2002]. С другой стороны, некоторые исследователи [Blaicher W. и соавт., 1999, Blaicher W. и соавт., 2000, Rohr U. D., 2002] показали, что именно гиперпролактинемия у пациентов приводит к повышению средненочной концентрации мелатонина и, как следствие – общесуточного его количества.
В нашем исследовании выявлено, что низкие уровни мелатонина обнаруживаются в основном у пациенток, имеющих нормальные и незначительно превышающие нормальные значения пролактина в периферической крови. И, наоборот, при повышенных цифрах пролактина в крови (538,4±50,8 Мед/л) определяется высокий уровень мелатонина сульфата в суточной моче.
Скорее всего, сниженная выработка мелатонина шишковидной железой в перименопаузальном периоде связана с возрастным угасанием функциональной активности шишковидной железы, о чем свидетельствуют многочисленные литературные данные [Анисимов В.Н. и соавт., 1998; Гончарова Н.Д. и соавт., 2003]. Это снижение функциональной активности запускает процесс дезадаптации и дискоординации работы репродуктивной системы, которые способствуют развитию климактерического синдрома. Тогда можно предположить, что у женщин с повышенными уровнями мелатонина сульфата в суточной моче не должен развиваться тяжелый климактерический синдром. Однако мы наблюдаем другую картину.
При очень высоких цифрах мелатонина развивается такая же клиническая картина климактерического синдрома, как и при низких. Подобная ситуация позволяет предположить, что при еще сохраненной секреторной активности шишковидной железы у некоторых пациентов, возможно, снижается рецепторная чувствительность тканей организма, особенно эндокринных органов, к мелатонину на фоне возрастного угасания репродуктивной функции. С другой стороны, гиперпролактинемия в этих условиях, безусловно, усугубляет клинические проявления климактерического синдрома.
Наше исследование выявило повышение содержания катехоламинов у женщин с климактерическим синдромом. Степень изменения секреции адреналина и норадреналина была неоднозначной и зависела от степени тяжести синдрома. В исследовании уровня катехоламинов у женщин с тяжелым климактерическим синдромом установлено значительное повышение содержания адреналина и норадреналина в суточной моче по сравнению с контрольными значениями (9,1±0,38 мкг/сут. и 53,5±2,42 мкг/сут. соответственно).
В группе с климактерическим синдромом средней степени тяжести количество адреналина и норадреналина в суточной моче было повышено незначительно в 1,14 и 1,17 раза. У женщин с легким климактерическим синдромом показатели адреналина и норадреналина имели лишь тенденцию к повышению по сравнению с контрольными значениями. В норме норадреналин стимулирует образование в эпифизе мелатонина. Об этом косвенно свидетельствует тот факт, что раздражение симпатических нервных волокон, иннервирующих эпифиз, приводят к повышению активности гидроксииндол–О–метилтрансферазы в шишковидной железе [Райхлин Н.Т. и соавт., 1980].
Однако при климактерическом синдроме этого, видимо, не происходит. В нашем исследовании уровень мелатонина сульфата оставался низким при высоких значениях норадреналина и адреналина в суточной моче. Возможно, это было связано с дефицитом эстрогенов, возникающим у женщин с климактерическим синдромом, которые обеспечивают нормальную биодоступность катехоламинов [Sherwin B.B., 1996].
По данным некоторых литературных источников, действительно, уровень эстрогенов влияет на соотношение плотности адренорецепторов [Kawakami M. et al., 1980]. Результаты наших исследований показали значительное снижение уровня эстрадиола в крови. У абсолютного большинства больных, вероятно, именно это приводит к тому, что количество катехоламинов возрастает, а полноценного ответа на них не происходит.
При исследовании липидного спектра крови у женщин с климактерическим синдромом различной степени тяжести выявлены значительные изменения показателей в сторону атерогенности. Наиболее выраженные нарушения липидного профиля установлены у женщин с тяжелой формой климактерического синдрома – повышение уровня общего холестерина, ЛПНП и индекса атерогенности, значения триглицеридов имели лишь тенденцию к повышению. У больных с климактерическим синдромом средней степени тяжести выявлено достоверное повышение только общего холестерина в сыворотке крови, при легкой форме имелась лишь тенденция к повышению этого показателя. Достоверные корреляции подтверждают связь мелатонина и показателей липидного обмена у женщин с климактерическим синдромом (r=0,91; p Добавил student 4608 дней назад в категорию Гинекология