Резистентность молочницы к флуконазолу

Распространенность вагинального кандидоза, или молочницы, с каждым годом увеличивается. Причины – частое применение антибиотиков, цитостатиков, глюкокортикостероидных гормонов системного действия, распространение внутрибольничных инфекций, иммунодефицитные состояния. Несвоевременное лечение молочницы без обращения к врачу приводит к переходу болезни в хроническую форму, что затрудняет последующую терапию.

Для лечения молочницы используют противогрибковые препараты для местного и системного применения. Одними из самых эффективных средств системного действия являются производные триазола, в частности, флуконазол.

Механизм действия

Лечение молочницы флуконазолом основано на способности этого препарата подавлять синтез веществ, образующих грибковые клетки (стеролов). В результате нарушается проницаемость оболочки клеток, и грибок погибает. Это средство эффективно в 95 – 97% случаев вагинального кандидоза. У части пациентов имеется резистентность (устойчивость) грибков Candida к флуконазолу.

Лекарство выпускается в капсулах и таблетках в дозировке от 50 до 200 мг. Многие производители выпускают упаковку, содержащую лишь одну таблетку или капсулу. Флуконазол следует принимать внутрь. Попадая в желудок, он через стенку органов пищеварения проникает в кровь. Биодоступность (усвояемость) лекарства составляет больше 90%, поэтому нет необходимости при молочнице использовать его парентеральные формы. Пить лекарство можно независимо от приема пищи.

Препарат обнаруживается в слюне, моче, мокроте, вагинальном секрете, грудном молоке и других биологических жидкостях. Выделяется он почками преимущественно в неизмененном виде. Период полувыведения составляет около 30 часов. Это означает, что одна принятая таблетка выведется из организма примерно через двое суток.

Режим дозирования подбирается индивидуально для каждого пациента. Обычно флуконазол для лечения молочницы назначается однократно внутрь в дозировке 50 – 150 мг. При хронической молочнице назначают прием препарата в дозе 100 мг один раз в неделю на протяжении нескольких месяцев.

Дозировка препарата должна быть уменьшена при заболеваниях почек, так как они приводят к замедлению выведения и накоплению лекарства в организме.

Взаимодействие с другими лекарствами

При одновременном применении флуконазола и пероральных сахароснижающих препаратов, например, глибенкламида, нужно тщательно следить за уровнем сахара крови у больных с сахарным диабетом. Совместное применение этих средств может спровоцировать снижение концентрации глюкозы в крови — гипогликемию.

При одновременном использовании этого лекарства и кумариновых антикоагулянтов (препаратов, разжижающих кровь), могут меняться показатели свертываемости крови.

Рифампицин (антибиотик, используемый для лечения туберкулеза) ускоряет выведение флуконазола из организма и ослабляет его действие.

Применение во время беременности и лактации

Применение флуконазола при молочнице во время беременности противопоказано. Если женщина кормит грудью, на время лечения этим препаратом грудное вскармливание нужно прекратить на 2 – 3 дня.

Побочные эффекты и противопоказания

Флуконазол хорошо переносится. Чаще всего при его употреблении возникают боли в желудке, тошнота, вздутие живота. Реже появляется головная боль и кожная сыпь.

Лекарство нельзя принимать во время беременности, при индивидуальной непереносимости, а также детям в возрасте до 1 года.

С большой осторожностью можно лечить молочницу с использованием этого средства при тяжелых заболеваниях печени и почек.

Препараты флуконазола

Флуконазол как действующее вещество входит в состав следующих лекарств:

Флуконазол
Флукозан
Дифлюкан
Медофлюкон
Фангифлю
Нофунг
Флюкостат
Микомакс
Цискан
Проканазол
Флукозид
Фунзол
Дифлазон
Флуконорм
Форкан
Фунзол
Микофлюкан
Микосист

Флуконазол для местного применения

Резистентность к флуконазолу

В последние годы все более актуальной становится проблема резистентности (нечувствительности) грибков Candida albicans к препарату. В разных странах устойчивость возбудителей молочницы составляет от 0,2% до 22,8%.

Для преодоления резистентности грибков предлагается увеличивать разовые дозы до 400 мг, заменять флуконазол на итраконазол, использовать антибиотик амфотерицин В. Кроме того, синтезированы новые эффективные противогрибковые препараты, например, вориконазол. Они еще не разрешены к применению на территории России.

Наиболее часто инфекции, полученные в результате медицинской помощи, вызываются Candida spp., являющейся частью флоры кишечника приблизительно у четверти пациентов.
Некоторые эксперты считают, что пациентам с высоким риском (включая таковых, требующих интенсивной антибактериальной терапии) для предотвращения инвазивной инфекции, которая может быть смертельной, следует профилактически назначать азоловые противогрибковые средства (например, флуконазолом).

Хотя колонизация кандидами непременно предшествует инвазивной инфекции, целесообразность противогрибковой профилактики требует подтверждения.

Частое назначение флуконазола приводит к устойчивости Candida spp., которая обычно чувствительна к флуконазолу (например, С. albicans, С. tropicalis). Эмпирическая противогрибковая терапия, как часть эмпирической антибактериальной терапии, вероятно, не нужна в центрах с низкой встречаемостью таких инфекций, но, при ее назначении, необходимо учитывать возможность наличия устойчивых кандид.

Варианты эмпирической терапии включают амфотерицин Б, липидные композиции амфотерицина Б или эхинокандин. Обычный амфотерицин Б более не используется часто из-за значительной токсичности (фебрильных реакций, гипокалиемии, почечной недостаточности).

Липидные композиции уменьшают токсичность, но их стоимость все еще очень высока. Эхинокандины имеют широкую активность против дрожжей и грибов, включая Candida spp. и Aspergillus sp., и являются пусть дорогим, но логичным выбором для эмпирической терапии, однако данные об эффективности такой терапии скудны. Сравнительные исследования указывают, что триазоловый препарат вориконазол может быть более эффективным, чем амфотерицин Б при инвазивном аспергиллезе. Флуконазол следует оставить для микроорганизмов, которые более вероятно чувствительны к нему (например, С. albicans) (многие центры не выполняют тесты на чувствительность грибов).

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

В последнее десятилетие наблюдается рост частоты C. non-albicans в этиологии кандидозного вульвовагинита (КВВ) (24–29%). Грибы рода Candida spp. характеризуются снижением чувствительности к препаратам азолового ряда в среднем в 2 раза и наличием к ним перекрестной резистентности. Выбор тактики ведения пациенток с КВВ должен быть дифференцированным в зависимости от клинической формы заболевания (острая, рецидивирующая) и его этиологии (определение вида Candida spp. культуральным методом). При выявлении C. non-albicans или не чувствительных к азолам C. albicans, а также в отсутствие возможности идентификации возбудителя, при выборе противогрибковых средств для лечения КВВ следует отдавать предпочтение полиеновому антибиотику (натамицину), в т. ч. у беременных женщин и в период кормления грудью. Эффективность лечения острого неосложненного КВВ натамицином вагинально по 100 мг 1 р./сут в течение 3 дней составляет 67–85%, 6 дней — 86–95%. Средством первой линии терапии при РКВВ, вызванных C. non-albicans, является натамицин (по 100 мг/сут вагинально курсом 6–12 дней). Эффективность лечения отдельного эпизода составляет 88–94%. Продолжение терапии в супрессивном режиме в течение 6 мес. по 100 мг 1 р./нед. позволяет добиться профилактики рецидивов у 98% пациенток и статистически значимо выше по сравнению с азолами. Использование натамицина у беременных женщин приводит к клиническому выздоровлению, способствует сохранению полученного результата на протяжении всей беременности и сокращению частоты осложнений беременности.

Ключевые слова: кандидозный вульвовагинит, Candida albicans, Candida non-albicans, биопленки, рецидив, беременность, антимикотическая терапия, натамицин, Примафунгин.

Для цитирования: Дикке Г.Б. Выбор рациональной терапии кандидозного вульвовагинита, вызванного резистентными штаммами Candida spp.. РМЖ. Мать и дитя. 2019;3:187-193

Rational treatment for vulvovaginal candidiasis caused by resistant Candida species

F.I. Inozemtsev Academy of Medical Education, St. Petersburg, Russian Federation

In recent decade, growing incidence (24–29%) of vulvovaginal candidiasis caused by Candida non-albicans is reported. Candida species are characterized by reduced (on average, 2-fold) sensitivity to azoles and cross-resistance. Differential treatment strategy choice for vulvovaginal candidiasis depends on clinical variant (acute or recurrent) and etiological agent (identification of Candida species by culture). In vulvovaginal candidiasis caused by Candida non-albicans or azole-resistant Candida albicans (including vulvovaginal candidiasis in pregnant and nursing women), polyene antibiotic (i.e., natamycin) should be prescribed. The efficacy of the treatment of acute non-complicated vulvovaginal candidiasis with vaginal natamycin (100 mg daily) is 67–85% for 3 day-treatment and 86–95% for 6-day treatment. Natamycin (100 mg vaginally for 6 to 12 days) is first-line therapy for recurrent vulvovaginal candidiasis caused by Candida non-albicans. Treatment efficacy for a certain episode is 88–94%. Proceeding with treatment for six months (100 mg weekly) prevents recurrences in 98% of women. In pregnant women, natamycin results in clinical recovery during the whole pregnancy and promotes decreased rate of pregnancy complications.

Keywords: vulvovaginal candidiasis, Candida albicans, Candida non-albicans, biofilm, recurrence, pregnancy, antifungal treatment, natamycin, Primafungin.

For citation: Dikke G.B. Rational treatment for vulvovaginal candidiasis caused by resistant Candida species. Russian Journal of Woman and Child Health. 2019;2(3):187–193.

В обзоре освещен рациональный выбор лекарственного средства для терапии острого и рецидивирующего кандидозного вульвовагинита, вызванного резистентными штаммами Candida spp.

Введение

Кандидозный вульвовагинит (КВВ) — наиболее часто встречающийся тип воспалительных заболеваний нижнего отдела полового тракта, составляющий 20–25% в их структуре, при этом 70–75% женщин имеют КВВ хотя бы 1 раз в жизни, 45–50% — 2 раза и более, у 14–28% отмечается рецидивирующее течение заболевания [1, 2].

Среди беременных женщин КВВ встречается значительно чаще и достигает 60,8%. Наиболее уязвимым является возраст беременных 26–30 лет, когда развитие КВВ наблюдается у 37% из них [3].

Многие авторы отмечают недостаточную эффективность лечения КВВ и его зависимость от таких факторов, как вид возбудителя, резистентность к лекарственным средствам (ЛС), продолжительность курса, преморбидный фон и многое другое, что определяет актуальность рекомендаций по наиболее оптимальному выбору терапии КВВ в современных условиях.

Данный обзор призван определить рациональный выбор ЛС для терапии острого и рецидивирующего КВВ, вызванного резистентными штаммами Candida spp.

Поиск публикаций осуществлялся в базах открытого доступа Medline, PubMed, Current Contents, Popline, EMBASE, е-library. В обзор включен 41 источник. Результаты исследований подвергались сравнению и обобщению.

Современные представления об этиологии и патогенезе КВВ

КВВ возникает при инвазии грибов в поверхностный слой эпителия влагалища, что приводит к развитию воспалительной реакции слизистой оболочки при участии лейкоцитов и макрофагов. Известно около 200 видов Candida spp., но только 5 из них наиболее часто связаны с КВВ: C. albicans, C. glabrata, C. tropicalis, C. krusei,
C. parapsilosis [4].

В патогенезе рецидивов КВВ играют роль такие факторы, как изменение вирулентности грибов и формирование биопленок, снижение местного иммунного ответа против грибковой инфекции и повышение устойчивости Candida spp. к используемым ЛС [5].

К основным факторам вирулентности C. albicans относятся адгезивность к эпителиальным клеткам и продукция фосфолипазы и протеиназы. Максимальную способность адгезии к клеткам эпителия влагалища проявляют C. tropicalis (63,7%) и C. glabrata (60,2%) [6]. Именно эти виды грибов имеют высокую активность фосфолипазы, что определяет их способность продуцировать биопленки [7, 8].
Значительную активность протеиназы отмечают среди
C. albicans, C. tropicalis и C. glabrata [9]. Этот фермент разрушает мембраны клеток, приводит к деградации структурных и иммунологических защитных белков и к колонизации грибами тканей хозяина [8].

Одним из проявлений вирулентности Candida spp. является образование биопленки, которая позволяет противостоять иммунной защите хозяев и противогрибковой терапии, а также способствует формированию резервуара инфектов. Скорость формирования биопленки у C. tropicalis выше, чем у C. albicans [7]. Матрикс биопленки, представленный внеклеточным полимерным веществом, выделяемым микроорганизмами, рассматривается как ферментативный элемент, активно гидролизирующий биополимеры, обеспечивая выживание грибов [10], служит барьером для проникновения ЛС в клетку микроорганизма [8] и обеспечивает резистентность к ЛС [11]. В связи с этим после завершения курса лечения эрадикация микроорганизма может быть неполной. Это ведет к переходу воспалительного процесса в хроническую стадию и к рецидивам заболевания, причиной которых служит тот же штамм [5, 12].

Виды Candida, резистентные
к современным этиотропным препаратам, и их выявление

Проблема резистентности грибов к антимикотическим средствам обусловлена, во‑первых, их природной устойчивостью вследствие отсутствия взаимодействия ЛС с мишенью — клеткой гриба, во‑вторых, приобретенной резистентностью отдельных штаммов Candida spp., которая связана с мутациями грибов, развивающимися под влиянием лечения. Устойчивость к разным антимикотическим ЛС одной группы одновременно известна как перекрестная резистентность [13].

Виды Candida различаются по своей восприимчивости к наиболее часто используемым противогрибковым агентам. На сегодняшний день основным классом препаратов, используемых для лечения грибковых инфекций, являются азоловые соединения, к которым оказались высокочувствительны C. albicans, играющие ведущую роль в этиологии КВВ.

По данным М.А. Pfaller et al., первичная устойчивость редко встречается у C. albicans (1,4%), C. parapsilosis (3,6%) и C. tropicalis (4,1%). Дозозависимую восприимчивость по сравнению с другими видами Candida демонстрирует C. glabrata (15,7%). Выраженная исходная устойчивость к азолам характерна для C. krusei (78,3%) [14].

Однако если в прошлые годы в структуре всех видов Candida доля C. albicans составляла 90%, то по данным, полученным в 2017 г., — 71%, в остальных 29% случаев выделялись C. glabrata, C. parapsilosis, C. tropicalis и др., которые более устойчивы к азолам [15]. Для сравнения: виды C. non-albicans встречались у 9,9% обследованных в 1988 г. и у 17,2% — в 1995 г. [16]. Сообщается, что изменяющаяся эпидемиология КВВ связана с естественным отбором менее чувствительных штаммов на фоне увеличения использования антибиотиков широкого спектра действия и эмпирического применения противогрибковых препаратов [9, 13].

В настоящее время наблюдается еще более проблемная область для азолов — тенденция к росту резистентности возбудителей, которые ранее были к ним чувствительны. Так, С.С. Bulik et al. указывают, что количество вагинальных изолятов C. albicans с повышенной минимальной ингибирующей концентрацией (МИК) к флуконазолу выросло в 2005–2007 гг. по сравнению с 1986–1989 гг. в 3 раза [17]. Если в исследовании I.W. Fong et al. в 1993 г. установлено, что C. albicans не проявляли устойчивости к клотримазолу, кетоконазолу и итраконазолу, то в работе J. Mohamadi et al. в 2014 г. выявлена резистентность грибов к итраконазолу (43%), кетоконазолу (35%), флуконазолу (34%) и клотримазолу (22%) [18].

Исследование О. Lortholary et al. показало, что виды Candida, устойчивые к флуконазолу, чаще выделялись после недавнего лечения (≤30 дней) препаратом (отношение шансов 2,17; 95% доверительный интервал (95% ДИ):
1,51–3,13; p 3 КОЕ/мл. Рост грибов в материале из кишечника отсутствовал. Эффективность дальнейшей поддерживающей терапии натамицином составила 98% и по сравнению с эффективностью флуконазола (76%, р=0,01) и клотримазола (80%, р=0,02) оказалась более высокой [32].

Препараты и схемы лечения КВВ у беременных женщин

При беременности КВВ имеет стертое течение, и типичные симптомы встречаются в 2–4 раза реже, чем вне беременности. При РКВВ тяжелое течение наблюдается в 1,5 раза чаще, чем при первичном остром эпизоде [3].

Большинство эпизодов симптоматического КВВ развивается во время II и III триместров беременности. Современные методы монотерапии нередко приводят к неполной эрадикации возбудителя. Носительство грибов рода Candida в прямой кишке выявляется у 25,8% беременных женщин [33, 34]. Это способствует рецидивирующему течению КВВ во время беременности и более частому инфицированию новорожденных.

ЛС, используемые для лечения, с одной стороны, не должны оказывать воздействия на плод, а с другой — должны обеспечивать быстрое купирование симптомов заболевания и эффективную эрадикацию грибов с минимальной вероятностью возникновения резистентности. В рекомендациях CDC и РОАГ указано, что у беременных следует использовать только местные препараты и не более 7 дней. Рекомендуемые препараты и схемы терапии представлены в таблице 1.

Е.В. Мозговой с соавт. выявлена высокая эффективность эрадикации грибов рода Candida при 6-дневной монотерапии Примафунгином у беременных с малосимптомным КВВ. В случаях РКВВ эффективность терапии была выше при сочетании 9-дневного курса с приемом пробиотиков и пребиотиков [35].

Г.О. Гречканевым с соавт. проведено исследование для определения оптимальной схемы использования натамицина в лечении КВВ у беременных для предотвращения осложнений гестации, родов, послеродового периода. Наибольший эффект при КВВ, вызванном C. albicans, получен при использовании натамицина вагинально в стандартных дозах в течение 6 дней по сравнению с 3-дневным курсом, при этом угроза преждевременных родов (ПР) составила всего 5 против 28%, преждевременное излитие околоплодных вод — 33 против 56% соответственно [36].

Поскольку КВВ сопровождается высоким риском спонтанных ПР, санация его у беременных женщин имеет большое значение. Систематический обзор 2014 г. показал значительное сокращение частоты ПР у пациенток после лечения бессимптомного КВВ по сравнению с нелеченными женщинами (относительный риск 0,36; 95% ДИ: 0,17–0,75) [37]. Метаанализ, охвативший 2058 женщин с бактериальным вагинозом, трихомониазом и/или КВВ, продемонстрировал значительное снижение частоты ПР до 37 нед. среди пролеченных женщин по сравнению с пациентками, не получавшими лечения (относительный риск 0,55; 95% ДИ: 0,41–0,75) [38].

Механизм действия и спектр активности натамицина

Натамицин — это единственный представитель полиеновых макролидов, механизм действия которого не связан с образованием пор в мембране гриба. Связываясь с эргостерином — компонентом клеточной мембраны гриба — препарат нарушает ее проницаемость, что приводит к утрате компонентов клетки и ее лизису (фунгицидное действие) [25].

При помощи электронной микроскопии установлено, что в результате воздействия натамицина на клетки C. albicans происходит неравномерное изменение толщины их клеточной мембраны и практически полное разрушение внутреннего содержимого. Цитоплазматические структуры формировали сгустки вместо гомогенного содержимого, наблюдался полный распад митохондрий. При этом были видны многочисленные разрывы клеточной стенки, через которые происходила утечка протоплазмы. Последнее, вероятно, связано не с прямым действием натамицина, а с неудачными попытками почкования гриба [25].

Воздействие натамицина ведет к ингибированию
белков-переносчиков аргинина, пролина и глюкозы и прекращению транспорта указанных субстратов в клетки. Подавление экзо- и эндоцитоза и нарушение функционирования белков-переносчиков лишает гриб энергетических субстратов и способности к размножению (фунгистатическое действие) [39].

N.M. Darisipudi и соавт. было продемонстрировано, что натамицин обладает стимулирующим влиянием на продукцию провоспалительного цитокина интерлейкина 1, который, в свою очередь, является индуктором синтеза антимикробных пептидов (противовоспалительное действие); при этом азолы подобного влияния не оказывают [40].

Препарат активен в отношении большинства дрожжеподобных грибов (C. albicans и C. non-albicans), дрожжей (Torulopsis, Rhodotorula), дерматомицетов (Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton), других грибов (Aspergillus, Penicillium, Fusarium, Cephalosporium), а также простейших (Trichomonas). Бактерии устойчивы к действию полиеновых макролидов вследствие отсутствия в их клеточной стенке стеролов, являющихся мишенью действия для соединений этого класса [41].

Натамицин не оказывает системного действия, т. к. практически не всасывается с поверхности слизистых оболочек. Поэтому для терапии КВВ его применяют только местно в виде влагалищных свечей. Вагинальные свечи Примафунгин с уникальной основой суппоцир АМ под действием температуры тела образуют пенистую массу, что способствует равномерному распределению натамицина по слизистой оболочке [41].

Отсутствие токсичности и системного действия делает его препаратом выбора для лечения КВВ у беременных и лактирующих женщин [25]. Натамицин — это единственный антимикотический препарат, разрешенный во все сроки беременности и во время грудного вскармливания.

На сегодняшний день оправдано применение антимикотиков с широким спектром действия (ведется поиск новых препаратов этого класса) на все виды грибов рода Candida и другие патогенные дрожжевые грибы, грамотрицательные и грамположительные микроорганизмы, включая анаэробные, а также простейшие.

Заключение

В последнее десятилетие наблюдается рост частоты C. non-
albicans при установлении этиологии КВВ, которые обнаруживаются в 24–29% случаев. Показатели устойчивости Candida spp. к антимикотическим ЛС характеризуются снижением их чувствительности к препаратам азолового ряда в среднем в 2 раза и наличием к ним перекрестной резистентности.

Выбор тактики ведения пациенток с КВВ должен быть дифференцированным в зависимости от клинической формы заболевания (острая, рецидивирующая) и его этиологии (определение вида Candida культуральным методом).

При выявлении C. non-albicans или не чувствительных к азолам C. albicans, а также в отсутствие возможности идентификации возбудителя, при выборе противогрибковых средств для лечения КВВ следует отдавать предпочтение полиеновому антибиотику (натамицину), в т. ч. у беременных женщин и в период кормления грудью.

Эффективность лечения острого неосложненного КВВ натамицином вагинально по 100 мг 1 р./сут в течение
3 дней составляет 67–85%, 6 дней — 86–95%.

Средством первой линии терапии при РКВВ, вызванных C. non-albicans, является натамицин (по 100 мг/сут вагинально курсом 6–12 дней). Эффективность лечения отдельного эпизода составляет 88–94%. Продолжение терапии в супрессивном режиме в течение 6 мес. по 100 мг 1 р./нед. позволяет добиться профилактики рецидивов у 98% пациенток и статистически значимо выше по сравнению с азолами.

Использование натамицина у беременных женщин приводит к клиническому выздоровлению, способствует сохранению полученного результата на протяжении всей беременности и сокращению частоты ее осложнений.

Сведения об авторе:

Дикке Галина Борисовна — д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом репродуктивной медицины, ORCID iD 0000-0001-9524-8962.

Контактная информация: Дикке Галина Борисовна, e-mail: galadikke@yandex.ru. Прозрачность финансовой деятельности: автор не имеет финансовой заинтересованности

в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 08.07.2019.

About the author:

Galina B. Dikke — MD, PhD, Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology with a course of reproductive medicine, ORCID iD 0000-0001-9524-8962.

Academy of Medical Education named F.I. Inozemtsev. 22, letter M, Moskovskiy ave., St. Petersburg, 190013, Russian Federarion.

Contact information: Galina B. Dikke, e-mail: galadikke@yandex.ru. Financial Disclosure: author has no a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 08.07.2019.

Только для зарегистрированных пользователей

Аннотация научной статьи по ветеринарным наукам, автор научной работы — Желтикова Т.М.

MONITORING THE RESISTANCE OF CLINICAL STRAINS OF CANDIDA YEAST TO FLUCONAZOLE (A BRIEF LITERATURE REVIEW)

The article analyzes the global and national research on the resistance of Candida yeasts to fluconazole . The studies demonstrate that the formation of resistance is determined by many factors: type of yeast, choice of the antimycotic medication, geographical location, etc. In addition, one can not disregard the socio-economic and even political causes. The frequency of detection of drug-resistant strains of different species of Candida yeast to fluconazole varies across different regions, between countries of the same region, and may vary from year to year within a country. In other words, the formation of yeast resistance / susceptibility to fluconazole , and to other antifungals alike, is dynamic and may be reversible.Therefore, both global and national studies conducted over the past decades and devoted to the formation of resistance of Candida yeast to azoles, in particular, fluconazole , have shown that it is still the medication of choice for the treatment of candidiasis , including acute vulvovaginal candidiasis , as well as for relief and prevention of exacerbations of recurrent vulvovaginal candidiasis . C. krusei was and remains one of the most fluconazole-resistant yeast species. Other species, such as C. inconspicua and C. norvegensis, the number and incidence of which is too low for the moment to make any statistically valid conclusions, may in the future be added to the list.

Т.М. ЖЕЛТИКОВА, д.б.н., Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова, Москва

МОНИТОРИНГ РЕЗИСТЕНТНОСТИ КЛИНИЧЕСКИХ ШТАММОВ ДРОЖЖЕЙ РОДА CANDIDA К ФЛУКОНАЗОЛУ

(КРАТКИЙ ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

T.M. ZHELTIKOVA, D.Sc. (Biology),

I.I. Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera, Moscow

MONITORING THE RESISTANCE OF CLINICAL STRAINS OF CANDIDA YEAST TO FLUCONAZOLE (A BRIEF LITERATURE REVIEW) The article analyzes the global and national research on the resistance of Candida yeasts to fluconazole. The studies demonstrate that the formation of resistance is determined by many factors: type of yeast, choice of the antimycotic medication, geographical location, etc. In addition, one can not disregard the socio-economic and even political causes. The frequency of detection of drug-resistant strains of different species of Candida yeast to fluconazole varies across different regions, between countries of the same region, and may vary from year to year within a country. In other words, the formation of yeast resistance/ susceptibility to fluconazole, and to other antifungals alike, is dynamic and may be reversible.

Therefore, both global and national studies conducted over the past decades and devoted to the formation of resistance of Candida yeast to azoles, in particular, fluconazole, have shown that it is still the medication of choice for the treatment of candidiasis, including acute vulvovaginal candidiasis, as well as for relief and prevention of exacerbations of recurrent vulvovaginal candidiasis. C. krusei was and remains one of the most fluconazole-resistant yeast species. Other species, such as C. inconspicua and C. norvegensis, the number and incidence of which is too low for the moment to make any statistically valid conclusions, may in the future be added to the list.

Keywords: candidiasis, Candida, fluconazole, voriconazole, resistance.

Проблема резистентности организмов к химическим агентам, контролирующих/сдерживающих рост их численности, актуальна для самых различных сфер деятельности человека: медицины, сельского хозяйства, ветеринарии. Грибы рода Candida (С.) являются одними из ведущих условно-патогенных микроорганизмов, вызывающих различные оппортунистические микозы (кандидозы). Флуконазол рассматривается как препарат выбора при многих кандидозах, в том числе и вульвоваги-нальном (ВВК) [1]. В этой связи формирование резистентности дрожжей рода Candida к этому препарату затрудняет, осложняет лечение различных кандидозов. Цель данного обзора — проанализировать данные международных и национальных многолетних исследований, посвященных

изучению и мониторингу эпидемиологии резистентности дрожжей рода Candida к флуконазолу.

C 1997 по 2007 г. было проведено глобальное международное исследование ARTEMIS Disk (Global Antifungal Surveillance Program). Целью этого проекта было изучить эпидемиологию дрожжей, вызывающих микозы человека, в первую очередь рода Candida. Выявить их резистентность к азолам на примере флуконазола и вориконазола, широко применяемых при лечении кандидозов. С помощью многолетнего мониторинга изучить динамику резистентности у дрожжей в зависимости от географического региона, страны, профиля больничного отделения, клинического материала. В исследование было вовлечено 142 клиники из 41 страны, в т. ч. и России. Были выделены и исследованы

256 882 изолята дрожжей из различных органов (верхних и нижних отделов дыхательных путей, мочевыводящих и половых путей, нижнего отдела желудочно-кишечного тракта, кожного покрова) и биологических жидкостей человека (кровь, моча). Оценку резистентности проводили по единой методике согласно протоколу CLSI M44-A (диско-диффузионный метод) 3. Референсные препараты флу-коназола и вориконазола были предоставлены фармком-панией Pfizer PharmaceuticaLs (Groton, Conn.), которая первая синтезировала флуконазол и является производителем оригинального препарата Дифлюкан. Результаты исследования были опубликованы в научной печати, однако до сих пор их значение невозможно переоценить 10. В настоящее время статьи с результатами работы активно цитируют, а полученные данные продолжают анализировать. В процессе выполнения проекта ARTEMIS Disk были сформулированы несколько важных положений и сделаны выводы, касающиеся резистентности грибов рода Candida к азолам, в частности к флуконазолу.

Все графики построены по результатам представленных в таблицах цитируемых работ.

Частота выявления устойчивых штаммов зависит от вида дрожжей и используемого антимикотика.

В настоящее время, по-видимому, нет ни одного специалиста, который бы не разделял эту точку зрения. Однако несомненной заслугой проекта ARTEMIS Disk было продемонстрировать эти факты на большом клиническом и микробиологическом материале на протяжении длительного времени (рис. 1-3). Несмотря на то что спектр видов дрожжей рода Candida, являющихся возбудителями канди-дозов, постоянно расширяется (в 2005-2007 гг. был выделен 31 вид), доминирующими видами на протяжении всего исследования во всем мире оставались C. albicans, C. parapsilosis, C. glabrata, C. tropicalis и С. krusei, и их доля от общей численности достигала 92-99,7% [5, 8, 11, 12]. Остальные выявленные виды из рода Candida значительно уступают по частоте выявления даже С. krusei. Как по численности, так и по частоте выявления абсолютно доминировал C. albicans, доля которого в разные годы, в разных странах варьировала от 62,9 до 70,9% от общей численности всех дрожжей рода Candida [5, 8, 11, 12], а частота выявления — 83,7-86% [13, 14]. На протяжении исследования возросла доля других видов дрожжей: C.glabrata с 10,2 до 11,7%, C. tropicalis с 5,4 до 8,0%, C.parapsilosis с 4,8 до 5,6%. Особый интерес представляют редко выявляемые виды: C. rugosa, C. inconspicua, C. norvegensis, имеющие резистентные штаммы к флуконазолу. Интересно отметить, что в базе данных проекта ARTEMIS Disk 31% изолятов C. norvegensis и 75% C. inconspicua получены из трех европейских стран: России, Венгрии и Чешской Республики [5].

У 90,2% дрожжей рода Candida зарегистрирована чувствительность к флуконазолу. Больше всего чувствительных к флуконазолу штаммов было среди видов C. albicans (98,0%), C. tropicalis (91,0%), C parapsilosis (93,2%), C lusitaniae (92,1%), C. kefyr (96,5%), C. dubliniensis (96,1%), C. apicola (98,2%), C. intermedia (95,8%), C. pulcherrima (100%), C. collicu-losa (100%), C. holmii (100%), C. sphaerica (100%). Однако есть некоторые виды, которые в разной степени проявляли

устойчивость к флуконазолу. Пониженную чувствительность (частота выявления чувствительных штаммов меньше 75%) продемонстрировали виды: C. glabrata (68,7%), C. krusei (8,6%), C guilliermondii (73,5%), C inconspicua (22,6%), C rugosa (49,9%), C. norvegensis (41,9%), C. valida (23,8%), C. humi-cola (50%), C. lambica (0%), C. ciferrii (50%), C. marina (0%). При этом только около 30% штаммов, резистентных к флуконазолу, чувствительны к вориконазолу (рис. 2).

Среди доминирующих видов наиболее проблемным с точки зрения резистентности к флуконазолу является С. krusei. C. glabrata занимает промежуточное положение между чувствительными и резистентными видами. Есть данные, свидетельствующие о том, что до 74% C. glabrata чувствительны к флуконазолу, и проблему можно решить, увеличив дозу препарата во время лечения (дозозависи-мая резистентность) [13, 14]. Была выявлена высокая устойчивость С. krusei к флуконазолу (рис. 1) [7]. Однако частота выявления С. krusei и доля от общей численности дрожжей, колонизирующих человека, невысока и варьировала на протяжении 1997-2007 гг. от 2,2 до 2,5%.

А.С. Анкирская с сотрудниками в многолетнем исследовании, проведенном с 1997 по 2007 г. на штаммах дрож-

Рисунок 1. Частота выявления (%) устойчивых к флуко-

назолу штаммов в зависимости от вида дрожжей рода Candida [5, 12]

Рисунок 2. Частота выявления (%) устойчивых штаммов

дрожжей рода Candida к флуконазолу и вориконазолу [5]

C. albicans C. glabrata C. tropicalis C. parapsilosis C. krusei

Рисунок 3. Частота выявления (%) чувствительных штам-

мов дрожжей рода Candida к различным антимикотикам [16]

флуконазол клотримазол итраконазол бутоконазол миконазол

В длительном (с 2003 по 2013 г.) исследовании, проведенном в Санкт-Петербурге, в подавляющем большинстве случаев изоляты C. albicans, выделенные от 1 155 пациенток с рецидивирующим ВВК (РВВК), обладали высокой чувствительностью к флуконазолу — 98,8%. Резистентными оказались только 0,5% штаммов C. albicans. Вместе с тем среди других видов дрожжей рода Candida чувствительность к флуконазолу была зарегистрирована в 53% случаев, а частота выделения резистентных к флуконазолу штаммов составила 25%. При этом авторы пришли к выводу, что, поскольку к флуконазолу in vitro чувствительны 94% возбудителей РВВК, он остается препаратом выбора для лечения РВВК [15].

В Индии было проведено исследование чувствительности к различным антимикотикам штаммов рода Candida, выделенных от женщин с ВВК. Чувствительность к флуконазолу была наиболее высокой (рис. 3) [16].

Частота выявления устойчивых штаммов изменяется год от года в разных регионах и странах, зависит от профиля клинического учреждения и клинического материала.

Несмотря на то что во всех исследованных регионах мира (Европа, Латинская и Северная Америка, Африка/ Средний Восток, Азиатско-Тихоокеанский регион) в изоля-тах, выделенных от человека, абсолютно преобладали 5 видов дрожжей рода Candida: C. albicans, C. glabrata, C. tropicalis, C. parapsilosis, C krusei, количественное соотношение видов было различным. Так, например, доля C. albicans от общей численности всех дрожжей в Европе, Африке/ Среднем Востоке и Азиатско-Тихоокеанском регионе варьировало от 64 до 67%, в Латинской и Северной Америке была ниже и составляла 52 и 49% соответственно. C.glabrata наиболее часто выявляли в Северной Америке, а реже всего — в Латинской Америке (21 и 7,4% соответственно), а в остальных регионах доля C glabrata от общей численности всех дрожжей варьировала от 9 до 13%. Такая же вариабельность была зарегистрирована и для других видов [5, 6, 8].

Чувствительность/резистентность к флуконазолу разных штаммов Candida значительно варьировала по различным регионам. Так, наиболее часто выявляемая резистентность к флуконазолу у C. albicans была зарегистрирована в Северной Америке — 5,1%, а наименьшая — в Африке/Среднем Востоке — 0,6%. В остальных регионах резистентность C. albicans к флуконазолу варьировала от 0,9 до 2,1%. Среди штаммов C. tropicalis наиболее часто (6,5%) резистентные выявляли в Азиатско-Тихоокеанском регионе. В остальных регионах резистентность C. tropicalis

варьировала от 2,6 до 4,4%. Среди штаммов C. parapsilosis наиболее часто (15%) резистентные к флуконазолу выявляли в Африке/Среднем Востоке. В остальных регионах резистентность C. parapsilosis варьировала от 2,1 до 4,3%. Среди C. glabrata резистентные штаммы во всех регионах варьировали не так сильно — 13,0-19,5%. Наиболее часто резистентные штаммы к флуконазолу выявляли у C. krusei — в 66,8-80,8% изолятов [5].

Анализ многолетних результатов свидетельствует о том, что частота выявления резистентных штаммов различных видов дрожжей рода Candida к флуконазолу варьирует в разных климатогеографических регионах, по странам одного региона и внутри одной страны изменяется

Рисунок 4. Динамика частоты выявления (%) резистентных к флуконазолу штаммов Candida glabrata в разных странах [6]