Г.А. Самсыгина
Антимикотическая и иммунокорригирующая терапия тяжелых форм кандидоза
Российский государственный медицинский университет, Москва
В течение последних десятилетий регистрируется увеличение заболеваемости микозами, в частности кандидозом; наибольший рост заболеваемости кандидозами отмечен в последние 10 лет. По нашим данным, среди доношенных новорожденных, инфицированных внутриутробно или заболевших в первые часы и дни жизни, на долю кандидоза приходится 30—40% от всех инфекционных заболеваний. Сохраняется стабильной заболеваемость кандидозом ЦНС и генерализованным кандидозом (наиболее тяжелые формы), в терапии которых основное место занимает общее, системное лечение.
Для лечения кандидозов наиболее часто применяют 3 группы антимикотических препаратов: полиеновые антибиотики, производные пиримидинов и азолов.
К полиеновым антибиотикам относятся нистатин и амфотерицин В. Биодоступность нистатина крайне низкая, в связи с чем он может быть использован только для лечения кандидоза желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Амфотерицин В — один из немногих антимикотических препаратов и единственный из группы полиеновых антибиотиков, который вводится внутривенно и поэтому может быть использован у детей с тяжелыми формами кандидоза. Амфотерицин В проникает почти во все ткани и органы за исключением ЦНС. Препарат характеризуется выраженной способностью к кумуляции и «неуправляемой» фармакодинамикой, что наблюдается уже после 2—3 введений, особенно у недоношенных новорожденных. В связи с тем, что амфотерицин В практически не проникает через гематоэнцефалический барьер, при заболеваниях ЦНС его вводят непосредственно в ликворные пути интратекально или интравентрикулярно в зависимости от локализации воспалительного процесса. По нашим данным, эффективность лечения амфотерицином В при тяжелых формах кандидоза составляет 70—80%. Препарат наименее эффективен при кандидозе ЦНС.
Побочные эффекты амфотерицина В многочисленны: желудочно-кишечные расстройства, нарушение функции почек и печени, кроветворения, деятельности сердца и электролитного состава крови. Однако широкий спектр действия и практическое отсутствие резистентности послужили причиной поиска новых форм препарата, обладающих меньшей токсичностью. В настоящее время синтезирована липосомальная форма амфотерицина В (амбизом), в котором устранены его многие недостатки. Но эффективность амбизома при лечении кандидоза ЦНС еще недостаточно изучена.
К второй группе препаратов, используемых при лечении тяжелого кандидоза у новорожденных и детей раннего возраста, относятся производные пиримидина — флуцитозин (анкотил). Он неплохо проникает через гематоэнцефалический барьер и его концентрация в цереброспинальной жидкости достигает 60—75% от уровня в плазме крови. Однако имеются многочисленные данные о невысокой антимикотической активности препарата.
Среди производных имидазола в нашей стране наиболее часто употребляется кетоконазол (низорал). В последнее время появился миконазол (дактарин). Низорал назначается внутрь, так как хорошо всасывается из ЖКТ, при этом создается довольно высокая концентрация препарата в крови и большинстве органов и тканей организма. Исключение составляет ЦНС: низорал не проникает через гематоэнцефали ческий барьер и поэтому не может быть использован при кандидозе ЦНС.
По данным нашей клиники, эффективность применения низорала при кандидозе у новорожденных не превышает 70%, что в сочетании с высокой токсичностью препарата и возможностью отрицательного влияния на половое развитие детей не позволяет рекомендовать низорал для лечения и профилактики кандидоза у детей раннего возраста.
Миконазол по механизму антимикотического действия близок к низоралу, но в отличие от последнего его можно назначать внутрь и внутривенно, однако способность миконазола проникать через гематоэнцефалический барьер остается небольшой: 10—40% от уровня препарата в плазме крови.
Флуконазол (дифлюкан) является представите лем нового класса производных триазола и обладает выраженной антимикотической активностью. Биодоступность препарата высока. Он хорошо всасывается из ЖКТ и его уровень в плазме крови достигает 90% от такового при внутривенном введении. При этом абсорбция из кишечника практически не зависит от приема пищи. Дифлюкан хорошо проникает во все биологические среды и ткани организма: концентрация препарата в слюне и мокроте аналогична его уровню в плазме крови, концентрация в спинномозговой жидкости достигает 80—90% от уровня в плазме, что позволяет широко использовать препарат для лечения микозов легких и ЦНС.
Наши наблюдения, основанные на применении в течение 8 лет дифлюкана более чем у 500 детей первых месяцев и лет жизни, не выявили явных побочных эффектов препарата, в том числе и аллергических реакций.
При системных формах кандидоза, особенно в случае кандидоза ЦНС, и при висцеральных формах введение дифлюкана в первые дни целесообразно осуществлять внутривенно (первые 5—7 дней) с последующим переходом на пероральное применение при стабилизации или улучшении состояния. Доза препарата составляет 10—15 мг/кг массы тела. Курс лечения не менее 2 нед (в 78% случаев) и обычно не превышает 3—4 нед (еще в 5—8% случаев). Клиническая эффективность дифлюкана составляет при этих формах кандидоза 83—86%.
При генерализованной и диссеминированной формах кандидоза доза препарата составляет 12—15 мг/кг/сут. Длительность курса лечения определяется тяжестью процесса и составляет от 2 до 4 нед. Клиническая эффективность препарата при этих формах кандидоза достигает 80%, улучшение наступает у 95% больных, причем первые признаки его и стабилизация состояния отмечаются уже на 5—7-й день лечения.
Известно, что микотическая инфекция значительно чаще развивается у пациентов с нарушениями в иммунной системе. В этом плане новорожденные и дети раннего возраста не являются исключением. Известно, что в этот возрастной период отмечается так называемое физиологичес кое иммунодефицитное состояние. Тем не менее вопрос о необходимости проведения иммунотерапии встает только при наличии генерализованной, диссеминированной или системной формы микоза с тяжелым поражением висцеральных органов, например ЦНС. В этих случаях возможно использование двух основных направлений иммунотерапии или их сочетания: введение свежезамороженной плазмы, содержащей некоторое количество антикандидозных антител, и назначение средств, нормализующих функцию иммунной системы (иммуностимуляторы и интерфероны).
Показанием к назначению плазмы служит острая фаза тяжелого и распространенного кандидоза у новорожденных детей, особенно в сочетании с бактериальной инфекцией.
Показанием к назначению тималина, тактивина, тимоптина являются отклонения в показателях иммунного статуса больного, свидетельствующие о резком снижении иммунной защиты. По нашим данным, к таким показаниям можно отнести снижение уровня лимфоцитов CD3 более чем на 25% от нормы, уменьшение соотношения лимфоцитов СD4/CD8 ниже 1, повышение уровня естественных киллеров более чем на 25% от нормы, незавершенность фагоцитоза в моноцитах при высоком тесте на восстановление нитросинего тетразолия (более 80%). Тималин или тактивин назначают в возрастных дозах курсами по 5 дней с последующей поддерживающей терапией в виде однократных введений 1 раз в 10 дней в течение 20—30 дней под контролем показателей иммунного статуса. Проведенные нами исследования показали, что иммунокоррекция препаратами тимуса повышает эффективность терапии не более чем на 30—40%.
Показанием к назначению интерферонов служит подострая фаза процесса при условии существенно го снижения уровня g- и a- интерферонов в крови. При этом могут быть использованы такие препараты, как лейкинферон, реаферон или виферон. Доза и курс зависят от используемого препарата.
В последние годы при затяжном течении тяжелых форм кандидоза (менингит, генерализованный, системный кандидоз) начинают использование препаратов, стимулирующих лейкопоэз. Применяют гранулоцитарно-моноцитарный и гранулоцитарный колониестимулирующие факторы (КСФ) (нейпоген, филграстим) в сочетании с назначением дифлюкана, причем КСФ используют как у больных с нейтропенией, так и при нормальном числе нейтрофилов. Мы использовали сочетанную терапию гранулоцитарным КСФ нейпогеном в сочетании с дифлюканом у 8 детей в возрасте 2—14 мес с затяжным течением кандидоза ЦНС, резистентным к обычным лечебным схемам. У 6 детей достигнуто излечение, у одного ребенка эффект отсутствовал, еще у одного через 2 нед отмечался рецидив заболевания .