Диагностика и лечение кандидоза кишечника

НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина СПб МАПО.

Ключевые слова: лекция, кандидоз, кишечник, дисбиоз, натамицин, Candida .

Key words: lecture, candidiasis, intestine, dysbiosis, natamycin, Candida.

Сегодня человечество переживает эпидемию оппортунистических инфекций, среди которых микозам принадлежит одно из ведущих мест. Кандидоз слизистых оболочек органов пищеварения является одной из наиболее частых микотических инфекций у людей всех возрастных групп. Диагностика кандидоза кишечника представляет иногда значительные проблемы, связанные, прежде всего, с недостаточной осведомленностью врачей в области клинической микологии и трудностями дифференциального диагноза между кандидозом и кандидоносительством.

По-видимому, Candida spp . не представляет серьезную угрозу здоровью иммуннокомпетентного человека. В то же время на фоне увеличения числа пациентов с нарушениями в системах антимикробной резистентности мы наблюдаем значительный рост заболеваемости кандидозом. Причину учащения кандидоза многие видят в распространении так называемых факторов риска, речь о которых пойдет ниже. Однако нельзя исключить, что более частому выявлению кандидоза способствует также улучшение диагностики.

В последнее время получены доказательства существования так называемой неинвазивной формы кандидоза. Как оказалось, даже без внедрения вглубь эпителия, Candida spp . могут вызвать патологию человека.

Контакт поверхностных и корпускулярных антигенов гриба с имммуннокомпетентными клетками макроорганизма может привести к выработке повышенных количеств специфических IgE и сенсибилизированных лимфоцитов, что служит патогенетической основой для микогенной сенсибилизации. Аллергенами у Candida albicans являются и первичные метаболиты – алкогольдегидрогеназа и кислый P 2-протеин [2]. Это потенциально опасно в плане развития микогенных аллергических заболеваний – специфической бронхиальной астмы, атопического дерматита, крапивницы [3]. Резорбция в кишечнике продуктов метаболизма грибов рода Candida его плазмокоагулаза, протеазы, липофосфорилазы гемолизин и эндотоксины могут вызвать специфическую интоксикацию и вторичный иммунодефицит 7. Наконец, за счет взаимодействия с представителями облегатной нормобиоты и условно-патогенными микроорганизмами Candida spp . могут индуцировать дисбиоз и микст-инфекцию слизистых оболочек [9,10].

Ключевым фактором начала инфекционного кандидозного процесса является нарушение неспецифической и специфической резистентности организма, как на местном, так и на общем уровне.

К факторам неспецифической резистентности традиционно относят адекватный баланс десквамации и регенерации эпителиоцитов, мукополисахариды слизи, нормальную микробиоту слизистых оболочек, ( Bifidumbacterium spp ., Lactobacillus spp ., Escherihia coli , Peptostreptococus spp .,), перистальтическую активность и кислотно-ферментативный барьер пищеварительного тракта. Показано например, что лечение больных препаратами, содержащими бифидобактерии, значительно снижает содержание грибов рода Candida в кале больных.

К неспецифическим факторам относят так же секреторный IgA , лизоцим, трансферрин, компоненты комплемента. Однако наиболее важны число и функция полиморфно-ядерных мононуклеарных фагоцитов, в частности их способность к хемотаксису, аттракции, килингу и презентированию грибкового антигена. Именно в условиях нейтропении развиваются жизнеугрожающие формы кандидоза, включая висцеральные поражения (печени, желчного пузыря, поджелудочной железы).

Специфический иммунный ответ при кандидозе представлен наработкой специфических противокандидозных антител классов IgA , IgG , IgM , инактивирующих ферменты инвазии и эндотоксины гриба, а также вместе с компонентами комплемента участвующими в опсонизации.

Роль Т-клеток при кандидозе сводится к активизации и регуляции неспецифического и иммунного ответа.

Конфликт между факторами патогенности гриба и факторами антифунгальной резистентности приводит к развитию той или иной формы кандидоза. Механизмы патогенеза двух принципиально различных форм кандидоза (инвазивного и неинвазивного) легли в основу классификации кандидоза кишечника. Для практических целей необходимо выделять три формы поражения. Первая – инвазивный диффузный кандидоз кишечника, вторая – фокальный (вторичный при язве двенадцатиперстной кишки, при неспецифическом язвенном колите), третья – неинвазивный (так называемый кандидозный дисбиоз). Отдельно выделяют перианальный кандидодерматит, обусловленный инвазией псевдомицелия микромицетов в кожу перианальной области. Однако основной симптом этого заболевания – рецидивирующий анальный зуд обуславливает большую частоту обращений не к дерматологу, а к гастроэнтерологу.

Заподозрить кандидозное поражение кишечника позволяет наличие у больного характерных факторов риска. К последним относят детский и старческий возраст, терапию глюкокортикостероидами и антибактериальными препаратами, интенсивную цитостатическую полихимиотерапию, сахарный диабет и другие заболевания эндокринной системы, СПИД, тяжелые истощающие заболевания, нарушение трофологического статуса, генетически детерминированные иммунодефициты.

Несомненно, что диагностика кандидоза с помощью чисто клинических методов невозможна в виду того, что его клинические проявления не имеют абсолютной специфичности. В тоже время диагноз не может основываться на данных лабораторного обследования. Для каждого микологического метода исследования существуют свои ограничения по специфичности и чувствительности.

Принципиальный недостаток культурального микологического исследования состоит в том, что данный метод не дифференцирует инвазивный кандидозный процесс от кандидоносительства. И Candida -комменсалы, и Candida -патогены на среде Сабуро образуют одинаковые молочно-белые колонии. Однако только культуральный метод позволяет определить видовую принадлежность и чувствительность возбудителя к антимикотикам.

Морфологические методы (гистологический, цитологический), имеющие целью поиск псевдомицелия Candida spp .- активной тканевой формы гриба, имеют ограничения по чувствительности. В том случае, если исследуемый фрагмент биоматериала (соскоб со слизистых оболочек, браш-биопсия, щипцовая биопсия) не содержит псевдомицелия, возможен ложноотрицательный результат исследования, поскольку нет гарантии отсутствия кандидозной инвазии в соседних участках ткани. Добавим к вышесказанному, что гистологический метод трудоемкий и дорогостоящий, так как требует специальных окрасок (ШИК-реакция, окраска по Гомори-Грокотту).

С помощью серологических методов (например, ИФА с Candida ) не удается достичь высоких чувствительности и специфичности, а также эти методы недоступны вне стен специализированных клиник.

Из вышеизложенного следует, что при кандидозе органов пищеварения для постановки диагноза требуется комплексное клинико-лабораторное обследование пациента, включая выявление предрасполагающих факторов, объективных клинических и эндоскопических признаков кандидоза, обнаружение Candida spp ., в серии биосубстратов и биобсийных материалах с подтверждением их участия в данном инфекционном процессе. Довольно часто кандидоз органов пищеварения протекает как в виде микст-инфекции – Candida -бактериальной, Candida — герпетической, Candida -протозойной, что делает клиническую картину заболевания довольно вариабельной.

Инвазивный кандидоз кишечника развивается у больных с гематологическими и онкологическими заболеваниями при проведении высокодозной цитостатической и/или иммуносупрессивной терапии, а также у больных СПИДом. Клиническая картина при этом характеризуется тяжелым состоянием, абдоминальным болевым синдромом, диареей (но не всегда!), лихо­радкой. При эндоскопическом исследовании выявляют выраженный эрозив­но-псевдомембранозный колит. Характерно, что кандидозный колит «включен» в картину кандидасепсиса, то есть одновременно обнару­живают специфические поражения легких, кожи, полости рта и пище­вода, гепатоспленарный кандидоз. При морфологическом исследовании слизистых оболочек обнаруживают нитчатые формы Candida spp. Отме­тим, что инвазивный кандидоз кишечника у иммунокомпетентных субъектов маловероятен.

Течение язвенной болезни ДПК или язвенного колита также может осложниться кандидозом. При этом инвазия псевдомицелия Candida spp . происходит исключительно в участках кишечника, деэпителизированных вследствие основного заболевания. Такие формы поражения называют фокальными.

Однако во врачебной практике чаще встречается дисбиоз кишечника с избыточным ростом Candida spp . Интересен тот факт, что до сих пор нет единства в вопросе нозологической терминологии, ка­сающейся кандидоза кишечника. Так, нам удалось обнаружить несколько терминов, применяемых для обозначения состояний, ассоциированных с обнаружением грибов в кишечнике: избыточный интестинальный рост Candida (intestinal candida overgroth) [10], кандида-ассоциированная диаррея (candida-associated diarrhea), кандида-ассоциированный синдром (candida-associated syndrom) [6], синдром кандидозной гиперчувствительности (сandidiasis hypersensitivity syndrome) [11], кандидозный энтерит [12], просветочный предынвазивный кандидоз или кандидоколонопатия [7], дис­бактериоз кишечника с повышенной пролиферацией Candida spp. [13].

В основе патогенеза дисбиоза кишечника с избыточным ростом Candida spp . лежит действие метаболитов грибов, резорбируемых в кишечнике при массивном росте последних в просвете кишки. При кандидозном дисбактериозе кишечника состояние больных, как правило, удовлетворительное. Обнаруживают такие симптомы, как флатуленция, абдоминальный дискомфорт, изменения в консистенции и частоте стула, признаки умеренной интоксикации и тенденцию к обострению аллергических заболеваний.

Не следует подменять или противопоставлять диагнозы «дисбиоз кишечника с повышенной пролиферацией грибов рода Candida» и «синдром раздраженной толстой кишки». Общность этих нозологичес­ких единиц состоит в отсутствии выраженных морфологическких из­менений кишечника, но патогенез и лечение их существенно разнят­ся. По-видимому, определенная часть больных с синдромом раздра­женной толстой кишки страдают дисбиозом кишечника, и коррекция пос­леднего улучшает качество их жизни.

Важно отметить, что кандидоз слизистых оболочек часто проте­кает как микст-инфекция. Так, частота микст-инфекции при дисбиозе кишечника с повышенной пролиферацией грибов рода Candida по нашим данным составляет 63% [16]. При этом чаще обнаруживают ассоциацию со значительным количеством бактерий с так называемым протеолитическим основным путем метаболизма (условно-патогенными) — Esherichia coli, Ristella, Clostridium perfringens, Klebsiella , Morganella , Bacteroides, Staphilococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa.

Признаки микогенной сенсибилизации выявляют у 10,4% больных с дисбиозом кишечника с избыточным ростом грибов рода Candida.

Диагноз устанавливают при наличии следующих критериев: синдром кишечной диспепсии, лабораторно подтвержденный дисбиоз кишечника, рост Candida spp . свыше 1000 КОЕ/г при посеве кала. Эндоскопические исследования с цитологическим изучением препаратов мало информативны, так как чаще всего патологических изменений не выявляют. Дифференциальный диагноз проводят с инфекционными колитами, ферментопатиями, опухолями, синдромом раздраженной толстой кишки.

При иммуноморфологических исследованиях биоптатов слизистой оболочки толстой кишки у пациентов с дисбиозом кишечника с избыточным ростом Candida spp . по нашим данным, выявляют снижение плотности IgA –синтезирующих клеток и напротив, повышение плотности IgM — и IgG -синтезирующих клеток [14]. Наблюдения показывают, что неинвазивный (дисбиоз) процесс в кишечнике может стать предшественником инвазивного и даже септического процесса.[7,15]

Перианальный кандида-дерматит развивается у 6,5% больных кандидозным дисбиозом кишечника [16]. Основным симптомом данного заболевания является упорно рецидивирующий анальный зуд. Критерий диагностики перианального кандида-дерматита – обнаружение псевдомицелия Candida spp . в соскобе кожных чешуек.

Выбор метода лечения пациента с кандидозом органов пищеварения должен преследовать три основные цели – коррекцию фоновых заболеваний, рациональное назначение антимикотического препарата и иммунокоррегирующую терапию.

При выборе лечения конкретному больному врач должен учитывать клиническую форму кандидоза, характер сопутствующей патологии, риск возникновения побочных эффектов.

Принципиально в качестве собственно антифунгального средства врач может выбрать либо полиеновые (малорезорбируемые), либо азольные (резорбируемые) антимикотики. Доказанный инвазивный кан­дидоз слизистых оболочек является показанием к применению азоль­ных препаратов (кетоконазола, итраконазола, флуконазола). Суточная доза, например флуконазола должна быть не менее 3,0 мг/кг веса больного. Однако в ряде случаев (беременность, патология печени и почек), возника­ют противопоказания к азольнным препаратам.

Дисбиоз кишечника с повышенной пролиферацией грибов рода Candida не требует назначения резорбируемых антимикотиков. Осно­вой лечения в данном случае считают полиеновые препараты (ната­мицин и нистатин). Хороший эффект достигается, например, при наз­начении Пимафуцина в дозе 400 мг в сутки (по 1 таблетке 4 раза в день) курсом 10 дней. К лечению целесообразно добавить симбиотики (живые культуры нормобиоты), по показаниям — иммуномодуляторы, антибактериальные энтеросептики, ферменты, регуляторы функции кишечника [16].

Преимущества полиеновых антимикотиков следующие: отсутствие значимой резорбции и серьезных побочных эффектов, они не угнетают нормобиоту кишечника и гениталий, резистентность к ним грибов не развивается.

1. Елинов Н.П. Химическая микробиология. М: Высшая школа; 1989. С. 349-365.

2.Елинов Н.П. Токсигенные грибы в патологии человека. Проблемы медицинской микологии 2002, Т4, N 4, С.3-7.

3. Соболев А.В. Аллергические заболевания органов дыхания, вызываемые грибами: Автореф. дисс… д-ра мед.наук. – СПб, 1997, — 41 с.

4. Елинов Н.П., Заикина Н.А. Характеристика клеточных экстрактов из дрожжевых организмов. Тез. докладов научно-практической конференции. Тр . ЛХФИ , 1963.

5.Iwata K. Resent advanses in medical and veterinary mycology. Univer. Tokyo Press.- 1977.-P.15-25.

6. Cater R.E. Chronic infestinal candidiasis as a possible etiological factor in the chronic fatigue syndrome. Med. Hypotheses. — 1995.- V.44. — P.507-515.

7. Хмельницкий О.К. О кандидозе слизистых оболочек. Архив патологии, 2000, Т 62, N6, С 3-10.

8. Шабашова Н.В. Новый взгляд на иммуногенез хронического кандидоза. Проблемы медицинской микологи.- 1999.- Т . 1, №1.- С . 18-23.

9.Реброва Р.Н. Грибы рода Candida при заболеваниях негриб­ковой этиологии. М: Медицина; 1989, 128 с.

10.Tomoda T., Nakano Y., Kageyama T. Intestinal Candida overgrowth and Candida infection in patients with leukemia: effect of Bifidobacterium administration. Bifidobacteria Microflora 1988; 7:71-74.

11.Dismukes W.E, Wade J.S, Lee J.Y., Dockery B.C, Hain J.D. A randomised, doudle-blind trial of nystatin therapy for the candidiasis hypersensitivity syndrome. The New England Journal of Medicine, Vol. 323:1717-1723, 1990, N25.

12.МКБ-10. (Международная классификация болезней, 10-й пересмотр, ВОЗ, Женева, В37.8, в разделе «кандидоз других локализаций» 1995, Т 1, стр. 156.

13.Перечень основных методов и критериев диагностики микозов (методические рекомендации). СП б МАПО, Санкт-Петербург, 2001, 24 с.

14. Хмельницкий О.К., Шевяков М.А., Саранцев Б.В.. О цитологических и иммуноморфологических исследованиях в диагностике кан­дидоза толстого кишечника. Новости клинической цитологии России1998, Том 2, N2, С.59-62.

15.Gregory M. et al. Role of the gut in multiple organ failure: bacterial translocation and permeability changes. World J.Surg. – 1996 – Vol.20 – P.411-417.

16.Шевяков М.А.. Кандидоз органов пищеварения: клиника, диагностика, лечение. Дисс. докт. мед. наук, СПб, 2000 г.