Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Сельков Сергей Алексеевич, Ярмолинская Мария Игоревна
В статье представлена оригинальная авторская формулировка нового определения генитального эндометриоза, подчеркивающего основную патогенетическую особенность нарушение регуляторных механизмов , лежащих в основе развития заболевания и характеризующих многообразие его патогенетических и клинических форм. Представлена иерархия регуляторных механизмов , освещены общие представления о подходах к изучению этого хронического заболевания и пути лекарственного воздействия. Особое внимание уделено иммуномодулирующей терапии у больных эндометриозом, дан критический анализ недостатков и убедительно продемонстрированы преимущества и перспективы данного направления.
Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Сельков Сергей Алексеевич, Ярмолинская Мария Игоревна
Endometriosis as a pathology of regulatory mechanisms
The article represents the author’s original definition of genital endometriosis , emphasizing the main pathogenetic feature of the disease violation of regulatory mechanisms , underlying in its development and characterizing diversity of its pathogenetic and clinical forms. The hierarchy of regulatory mechanisms is given, general ideas concerning approaches to the study of this illness and approaches to drug therapy are described. Special attention is paid to immunomodulatory therapy in patients with endometriosis, critical analysis of its advantages and disadvantages is given, and prospects of this direction are demonstrated.
АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ
УДК 618.145-007.415 DOI: 10.17816/JOWD6629-13
ЭНДОМЕТРИОЗ КАК ПАТОЛОГИЯ РЕГУЛЯТОРНЫХ МЕХАНИЗМОВ
Для цитирования: Журнал акушерства и женских болезней. — 2017. — Т. 66. — № 2. — С. 9-13. doi: 10.17816/JOWD6629-13
Поступила в редакцию: 17.02.2017 Принята к печати: 10.04.2017
■ В статье представлена оригинальная авторская формулировка нового определения генитального эндометриоза, подчеркивающего основную патогенетическую особенность — нарушение регуляторных механизмов, лежащих в основе развития заболевания и характеризующих многообразие его патогенетических и клинических форм. Представлена иерархия регуляторных механизмов, освещены общие представления о подходах к изучению этого хронического заболевания и пути лекарственного воздействия. Особое внимание уделено иммуномодулирующей терапии у больных эндометриозом, дан критический анализ недостатков и убедительно продемонстрированы преимущества и перспективы данного направления.
■ Ключевые слова: наружный генитальный эндометриоз; регуляторные механизмы; иммуномодулирующая терапия.
ENDOMETRIOSIS AS A PATHOLOGY OF REGULATORY MECHANISMS
FSBSI «The Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott», Saint Petersburg, Russia
For citation: Journal of Obstetrics and Women’s Diseases. 2017;66(2):9-13. doi: 10.17816/JOWD6629-13
Received: 17.02.2017 Accepted: 10.04.2017
■ The article represents the author’s original definition of genital endometriosis, emphasizing the main pathogenetic feature of the disease — violation of regulatory mechanisms, underlying in its development and characterizing diversity of its pathogenetic and clinical forms. The hierarchy of regulatory mechanisms is given, general ideas concerning approaches to the study of this illness and approaches to drug therapy are described. Special attention is paid to immunomodulatory therapy in patients with endometriosis, critical analysis of its advantages and disadvantages is given, and prospects of this direction are demonstrated.
■ Keywords: genital endometriosis; regulatory mechanisms; immunomodulatory therapy.
Наружный генитальный эндометриоз (НГЭ) — одна из наиболее актуальных проблем современной гинекологии. Связано это как с широчайшим распространением заболевания, так и с многообразием его морфологических форм и клинических проявлений, характеризующихся различными синдромами, важнейшими из которых являются бесплодие и невынашивание беременности, нарушение менструального цикла, болевой синдром (диффузная тазовая боль, альгодисменорея, диспа-реуния) и, как следствие, социальная и психологическая дезадаптация пациенток.
Существует множество определений НГЭ, каждое из которых подчеркивает либо его
морфологические, либо патогенетические, либо клинические особенности. Наш многолетний опыт изучения НГЭ позволил предложить свое определение, которое, как нам кажется, охватывает многообразие его патогенетических и клинических форм.
Эндометриоз — это заболевание, характеризующееся пролиферацией эктопического эндометрия на фоне нарушений нейроимму-ноэндокринных механизмов с генетически детерминированными формами реализации патофизиологических, морфологических и клинических проявлений.
Предлагаемая формулировка подчеркивает основную патогенетическую особенность —
нарушение регуляторных механизмов, лежащих в основе развития заболевания, и многообразие его проявлений. При этом иерархию регуляторных механизмов, определяющих особенности тех или иных форм НГЭ, можно представить в следующем виде.
1-й уровень. Генетические факторы, определяющие экспрессию генов, ответственных за эндокринные и иммунные особенности, а также метаболизм ксенобиотиков, активность пролиферативных процессов. Важную роль при этом играют факторы, регулирующие экспрессию генов, так называемые эпигенетические факторы (ксенобиотики, гормоны, различные метаболиты и биологически активные вещества, в том числе с иммунотропной активностью).
2-й уровень. Эндокринные факторы, гормоны и гормоноподобные вещества, определяющие процессы пролиферации и функциональной активности гормонально зависимых клеток и гиперпластические процессы в тканях.
3-й уровень. Иммунологические факторы, определяющие межклеточные взаимодействия, регуляцию процессов апоптоза и пролиферации всех типов клеток на локальном уровне.
4-й уровень. Биологически активные вещества, модифицирующие метаболизм отдельных популяций клеток преимущественно на локальном уровне (циклооксигеназа, медиаторы болевых импульсов и т. д.).
Представления об иерархии регуляторных механизмов, нарушения которых лежат в основе патогенеза НГЭ, могут служить основой как для диагностических, так и для терапевтических подходов к пациенткам с НГЭ.
Хирургический метод, являясь основным в подтверждении диагноза и инициации лечения НГЭ, требует обязательного назначения послеоперационной медикаментозной терапии. Связано это как с морфологическими особенностями заболевания, далеко не всегда позволяющими удалить патологические ткани, так и с характером его течения, носящего хронический, рецидивирующий характер.
Исходя из описанной выше иерархии ре-гуляторных механизмов, нарушение которых играет основную роль в развитии НГЭ, можно определить и общие представления о подходах к изучению этого хронического заболевания, и пути лекарственного воздействия на него.
1. Генотерапия. Различные молекулярно-биологические методы, позволяющие регулировать экспрессию тех или иных генов, свя-
занных с патогенезом эндометриоза, например неоангиогенез. При этом даже избирательное, селективное воздействие на тот или иной ген или группу генов не всегда позволяет достичь устойчивого избирательного эффекта в том или ином звене патогенеза заболевания. Возможна и плейотропность воздействия, приводящая к осложнениям со стороны других органов.
2. Гормональная терапия эндометриоза. На современном этапе роль гормональной терапии признается всеми специалистами, занимающимися проблемой эндометриоза. Применяются различные группы гормональных препаратов для лечения и профилактики рецидивов эндометриоза, а также перед планированием беременности. Исходя из представлений, что генитальный эндометриоз характеризуется абсолютной или относительной гиперэстрогенемией, в предшествующие годы эффективной гормономодулирующей терапией эндометриоза считалось лечение препаратами, влияющими на уменьшение секреции эстрадиола яичниками вследствие временного угнетения их циклической функции и, таким образом, приводящими к регрессу эндометри-оидных очагов. В настоящее время, учитывая основные патогенетические звенья заболевания, необходимо, чтобы лекарственный препарат не только подавлял овариальный синтез эстрогенов, но и оказывал непосредственное влияние на очаг эндометриоза (уменьшал выработку эстрадиола, обладал антипролифера-тивным, антиангиогенным, противовоспалительным и проапоптотическим действием).
3. Иммуноориентированная терапия.
Позволяет оказывать влияние на конкретные звенья патогенеза эндометриоза — воспалительные реакции, пролиферацию клеток, ангиогенез, рост и развитие эктопической и соединительной ткани. Могут регулироваться механизмы болевого синдрома и процессы, связанные с репродукцией. Иммуномодулирующая терапия может и должна проводиться постоянно в зависимости от клинических проявлений и состояния иммунной системы в конкретный период заболевания у конкретной пациентки.
4. Терапия, направленная на коррекцию изменений метаболизма и взаимодействие клеток на локальном уровне (нестероидные противовоспалительные средства, протеолитические ферменты и др.).
5. Психотропные средства.
Среди всех описанных фармакотерапевтиче-ских подходов наиболее перспективным с точ-
ки зрения пролонгированного использования является иммунотропная терапия. Ее достоинствами в сравнении с другими видами терапии, в первую очередь с наиболее распространенной гормономодулирующей, вызывающей различные побочные эффекты, являются безопасность, существенно меньшая частота осложнений и доступность.
кисспептина — белка, индуцирующего выработку гонадотропинов, с клеточным рецептором GPR-54 [2]. Преимуществом препаратов с аллостерическими механизмами регуляции лиганд-рецепторных взаимодействий является их строго избирательное и модулирующее действие. Однако это требует и индивидуального подхода к их назначению не только у конкретного пациента, но и в определенные периоды заболевания под контролем клинико-лабора-торных показателей.
К таким препаратам с аллостерическим способом регуляции лиганд-рецепторных взаимодействий относятся и некоторые иммунотроп-ные средства.
В то же время следует признать, что до настоящего времени иммуномодулирующая терапия имеет целый ряд существенных недостатков, ограничивающих ее использование. Основными недостатками являются следующие: • эмпирический характер. Для преодоления этого недостатка назначению иммуномоду-лирующей терапии должно предшествовать обязательное иммунологическое обследование;
Лекарство-модулятор Modulator drug
а Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
Регулируемая активация Controllable activation
Ортостерическая регуляция Orthosteric regulation
Аллостерическая регуляция Allosteric regulation
Рис. 1. Схема регулирования лиганд-рецепторных взаимодействий. GP — G-белок, GPCR — рецепторы, сопряженные с G-белком
Fig. 1. Scheme of regulation of the ligand-receptor interactions. GP — G-protein, GPCR — G-protein-coupled receptors
• многие имеющиеся на фармацевтическом рынке иммунотропные препараты относятся к средствам с неясным механизмом действия и недоказанной эффективностью. Это заставляет обращаться к препаратам с доказанным механизмом действия. Преимущественно это средства с лиганд-рецепторным взаимодействием или влияющие на специфические клеточные рецепторы (например, цитокины и их антагонисты, интерфероновые препараты), растворимые формы клеточных рецепторов;
• плейотропный эффект иммуномодулиру-ющих препаратов может привести к активации аутоиммунных заболеваний или нарушению репаративных процессов, а также изменению их активности в отношении конкретных параметров, подвергающихся коррекции. Преодолеть этот недостаток позволяет динамическое иммунологическое обследование, дающее возможность назначать конкретные препараты в определенный период заболевания индивидуально каждой пациентке.
Следует подчеркнуть, что иммуномодулиру-ющая терапия должна начинаться сразу после оперативного вмешательства или даже в ходе его выполнения. Наш более чем 20-летний опыт использования иммунотропных препаратов с доказанными механизмами действия, такими как генно-инженерные интерфероны, цитоки-новые препараты (интерлейкин-2), индукторы интерферона, противовоспалительные препараты из группы гидрофталатов, иммуномоду-лирующие протеолитические ферментативные препараты, показал их высокую эффективность как в профилактике рецидивов НГЭ, купировании болевого синдрома, так и в преодолении бесплодия 8.
Следует подчеркнуть, что мы не противопоставляем иммуномодулирующие препараты традиционной терапии генитального эндоме-триоза, напротив, в различных исследованиях нами было убедительно доказано, что при сочетанном применении гормоно- и имму-номодулирующих лекарственных препаратов удавалось добиться значительно большей эффективности, чем при рутинном назначении существующих схем.
Иммунотропные препараты характеризуются невыраженными побочными эффектами, имеют хорошую переносимость и также могут назначаться повторными курсами, что существенно расширяет сферу их использования.
В заключение следует сказать, что, вероятно, универсальных средств терапии НГЭ не существует и для каждой пациентки должна быть разработана своя стратегия лечения как на ближайший период, например с целью реализации репродуктивной функции или купирования болевого синдрома, так и в более отдаленной перспективе с целью профилактики рецидивов и в зависимости от развития той или иной клинической симптоматики.
1. Балашов А.М., Панченко Л.Ф. Аллостерическая регуляция рецепторных систем. I. Кооперативное взаимодействие и функциональная регуляция // Биомедицинская химия. — 2003. — Т. 49. — № 6. -С. 517-541. [Balashov AM, Panchenko LF. Allosteric regulation of receptors. I. Cooperative interaction and functional regulation. Biomeditsinskaya khimiya. 2003;49(6):517-41. (In Russ.)]
2. Никитина И.Л., Байранов А.А., Ходулева Ю.М., Шабанов П.Д. Кисспептины в физиологии и патологии полового развития — новые диагностические и терапевтические возможности // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. — 2014. — Т. 12. — № 4. — C. 3-12. [Nikitina IL, Bairamov AA, Khoduleva YN, Shavanov PD. Kisspeptins in physiology and pathology of sex development — new diagnostic and therapeutic approaches. Obzory po klinicheskoi farmakologii i lekarstvennoi terapii. 2014;12(4):3-12. (In Russ.)]
3. Сельков С.А., Ярмолинская М.И., Григорьева В.В., и др. Состояние антипролиферативных механизмов иммунной системы при наружном генитальном эндометриозе // Вестник Российской ассоциации акушеров и гинекологов. — 1997. — № 3. — С. 40-43. [Sel’kov SA, Yarmolinskaya MI, Grigor’eva VV, et al. Sostoyanie antiproliferativnykh mekhanizmov immunnoi sistemy pri naruzhnom genital’nom endometrioze. Vestnik Rossiiskoi assotsiatsii akusherov i ginekologov. 1997;(3):40-3. (In Russ.)]
4. Сельков С.А., Павлов Р.В., Аксененко В.А. Использование ронколейкина в комплексной терапии генитального эндометриоза: пособие для врачей / Под ред. Э.К. Айламазяна. — СПб.: Н-Л, 2008. [Sel’kov SA, Pavlov RV, Aksenenko VA. Ispol’zovanie ronkoleikina v kompleksnoi terapii genital’nogo endometrioza: posobie dlya vrachei. Ed by Ailamazyan EK. Saint Petersburg: N-L; 2008. (In Russ.)]
5. Ярмолинская М.И. Генитальный эндометриоз: влияние гормональных, иммунологических и генетических факторов на развитие, особенности течения и выбор терапии: дис. . д-ра мед.
наук. — СПб., 2009. — 408 с. [Yarmolinskaya MI. Genital’nyi endometrioz: vliyanie gormonal’nykh, immunologicheskikh i geneticheskikh faktorov na razvitie, osobennosti techeniya i vybor terapii. [dissertation] Saint Petersburg; 2009. (In Russ.)]
6. Ярмолинская М.И., Тарасова М.А., Сельков С.А., и др. Наружный генитальный эндометриоз: пособие для врачей . — СПб.: Н-Л, 2010. — 84 с. [Yarmolinskaya MI, Tarasova MA, Sel’kov SA. Naruzhnyi genital’nyi endometrioz: posobie dlya vrachei. Saint Petersburg: N-L; 2010. (In Russ.)]
7. Ярмолинская М.И., Сельков С.А., Мануйлова Т.Ю., и др. Эффективность применения протеолитиче-ского препарата лонгидаза в комбинированном лечении спаечного процесса у больных наружным генитальным эндометриозом // Иммунология. —
■ Адреса авторов для переписки (Information about the authors)