Полиморфизм генов при эндометриозе

Бесплодие является актуальной проблемой современного общества. Прогрессирующее ухудшение репродуктивного здоровья и демографической ситуации в стране позволяют признать проблему фертильности одним из приоритетных клинических и социальных направлений. Медицинская значимость женского бесплодия определяется необходимостью решения ряда вопросов, связанных со своевременной и правильной диагностикой, повышением эффективности его лечения и профилактики [3, 4, 9].

Установлено, что частота бесплодия, превышающая 15 %, значительно влияет на демографические показатели, превосходя суммарное воздействие на численность населения невынашивания беременности и перинатальной патологии [3, 7, 8]. Частота бесплодных браков колеблется в широких пределах и не имеет тенденции к снижению во многих странах мира.

Эндометриоз в большинстве случаев сопровождает бесплодие. Наиболее спорными являются причины развития бесплодия при наружном генитальном эндометриозе, а также патогенетическая связь этих двух состояний. Несмотря на длительную историю изучения эндометриоза, многие стороны этиологии и патогенеза этой болезни остаются на уровне гипотез [5]. Однако до настоящего времени не выработано единой точки зрения на причины развития бесплодия при наружном генитальном эндометриозе [10].

В связи с этим целью настоящего исследования явился анализ функционального полиморфизма гена TGFВ при эндометриоз-ассоциированном бесплодии.

Материал и методы исследования

Для проверки нормальности распределения показателей использовали критерий Колмогорова-Смирнова; равенство выборочных средних проверяли по t-критерию Стьюдента (в случае нормального распределения) и U-критерию Манна–Уитни (при отклонении распределения от нормального). Для анализа ассоциации маркеров исследуемых генов с эндометриозом сравнивали частоты аллелей и генотипов в группах женщин, используя критерий χ2 с поправкой Йетса на непрерывность. Об ассоциации разных генотипов и аллелей с заболеванием судили по величине отношения шансов (oddsratio (OR)) с расчетом для него 95 % доверительного интервала (CI).

Результаты исследования и их обсуждение

В патогенезе генитального эндометриоза важная роль принадлежит нарушениям иммунного гомеостаза, в том числе и генетически обусловленным, предрасполагающим к определенному ответу иммунной системы на формирование эндометриоидных гетеротопий, их инвазию и распространение. В последние годы большое внимание уделяется изучению роли полиморфизма генов цитокинов в механизмах формирования эндометриоидных очагов [1, 4, 9].

Нами были получены следующие результаты. Для полиморфизма С-509Т гена TGFВ у женщин с бесплодием было выявлено преобладание гомозиготного генотипа CС (62,6 %), в то время как редким генотипом оказался TT(6,6 %), аналогичную тенденцию имело распределение частот встречаемости генотипов в группе пациенток, страдающих эндометриоз-ассоциированным бесплодием (табл. 1).

В то же время у женщин с эндометриоз-ассоциированным бесплодием генотип ТТ и аллель Т полиморфизма С-509Тгена TGFВ выявлялись значимо чаще (χ2 = 5,49; р Примечание: n – количество человек в группе. Анализ качественных независимых данных проводили с помощью критерия хи-квадрат Пирсона. р – уровень статистической значимости различий между группами. Статистически значимые различия считали при р Примечание : n – количество человек в группе. Анализ качественных независимых данных проводили с помощью критерия хи-квадрат Пирсона. р – уровень статистической значимости различий между группами. Статистически значимые различия считали при р 0,05.

Таким образом, выявленные нами закономерности позволяют определить вероятность развития не только эндометриоз-ассоциированного бесплодия, но и спаечного процесса органов малого таза, что может быть включено в программу обследования женщин с бесплодием.

Рецензенты:

На правах рукописи

МЕНЬШИКОВА Наталья Сергеевна

ИММУНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ НАРУЖНОГО ГЕНИТАЛЬНОГО ЭНДОМЕТРИОЗА

14.03.03 – патологическая физиология

14.01. 01 – акушерство и гинекология

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Научные руководители:

Доктор медицинских наук Наследникова Ирина Олеговна

Доктор медицинских наук,

профессор Евтушенко Ирина Дмитриевна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук,

профессор, профессор кафедры биохимии

и молекулярной биологии ГБОУ ВПО

СибГМУ Минздрава России Степовая Елена Алексеевна

Доктор медицинских наук,

профессор, руководитель отделения

СО РАМН Коломиец Лариса Александровна

Ученый секретарь диссертационного совета Петрова И.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Несмотря на существенные достижения отечественной и зарубежной медицины и фармакологии, эндометриоз является одной из ведущих проблем современной медико-биологической науки. В структуре гинекологической заболеваемости эта патология занимает третье место после воспалительных заболеваний органов малого таза и миомы матки. Частота эндометриоза среди женщин репродуктивного возраста колеблется в пределах 7-59%. У женщин с бесплодием эндометриоз встречается в 12-30% случаев. Больные эдометриозом страдают дисменореей (45-60%), тазовой болью (30-50%), диспареунией (25-40%), нарушениями менструального цикла (10-20%), бесплодием (25-60%) [Адамян Л.В. и др., 2006; Сонова М. М., 2009; Стрижаков А.Н. и др., 2009; Ozkan S., 2009; Дамиров М.М., 2010; Линде В.А., Татарова Н.А., 2010; Chae S.J. et al., 2010; Taylor E., 2010; Fanta M., 2012; Koninckx P.R. et al., 2012; Wenger J.M. et al., 2012].

Многообразие локализаций очагов эндометриоза обусловило многократность гипотез о его происхождении. В последние годы получены убедительные данные, подтверждающие ведущую роль генетических факторов, а также уточняющие значение дисфункции иммунной и эндокринной систем в развитии этой патологии. Современные исследователи склонны расценивать рост очагов эндометриоза как результат отсутствия адекватного контроля за пролиферацией и дифференцировкой клеток гетеротопий со стороны организма женщины [Адамян и др., 2006; Ярмолинская М.И., 2007, Podgaec S. et al., 2007; Лысенко М.А., 2008; Huang H.Y., 2008; Сонова М.М., 2009; Dun E.C. et al., 2010; Конева О.А., 2011].

Накоплен определенный материал о роли цитокинов, контролирующих процессы апоптоза, пролиферации и дифференцировки, а также обеспечивающих благоприятные условия для внедрения и развития фрагментов эндометрия [Адамян Л.В. и др., 2006; Nisolle M., 2007; Ищенко А.И., Кудрина Е.А., 2008; Бурлев В.А. и др., 2010, Wenger J.M. et al., 2009, Mc Leod B.S. et al., 2010; Gidwaney R. et al., 2012]. Одной из возможных причин распространения, инвазии и гиперпролиферации эндометриоидных гетеротопий служит дисбаланс Th1- и Th2-цитокинов, особенно на ранних стадиях заболевания. В частности, показано, что генитальный эндометриоз с рецидивирующим течением сопровождается преимущественно гиперпродукцией цитокинов типа Th2 [Анциферова Ю.С., 2003; Wieser F. et al., 2003; Braundmeier A.G., Nowak R.A., 2006; Huang H.Y., 2008; Hou Z. et al., 2009; He K.L. et al., 2011; Mao T. Et al., 2012].

Установлено, что структурные особенности белковых продуктов полиморфных генов цитокинов ведут к различному качеству иммунного ответа и, соответственно, к различному течению и исходу болезни. Однако вопрос о том, имеется ли генетическая основа индивидуальных особенностей реагирования системы иммунитета при эндометриозе, изучен недостаточно, и имеющиеся на сегодняшний день данные весьма противоречивы [Стрижаков А., Давыдов А., 2006; Nisolle M., 2007; Ищенко А.И., Кудрина Е.А., 2008; Chae S.J. et al., 2010; Peters V.A. et al., 2012; Veillat V. et al., 2012].

В связи с этим в последние годы одним из приоритетных направлений медицины является поиск молекулярно-генетических маркеров различных заболеваний, в том числе эндометриоза, позволяющих формировать группы риска с использованием неинвазивных методов исследования. Формирование этих групп требует методологически правильного подхода, основанного на четком знании факторов, определяющих повышенный риск заболевания [Ищенко А.И., Кудрина Е.А., 2002, 2008; Huang H.Y., 2008; Hernndez-Valencia M., Zrate A., 2009; Бурлев В.А. и др., 2010; Mc Leod B.S. et al., 2010]. Таким образом, идентификация иммунорегуляторных генов и их продуктов, участвующих в формировании и распространении эндометриоидных гетеротопий, позволит глубже проникнуть в фундаментальные механизмы данной патологии.

Цель исследования: выявить иммуногенетические особенности наружного генитального эндометриоза в зависимости от аллельного полиморфизма генов иммунорегуляторных цитокинов и степени распространения процесса.

Задачи исследования:

Оценить содержание иммунорегуляторных цитокинов (IL-2, IL-4, IL-10, IL-12, TNF-, TGF-) в сыворотке крови у пациенток с наружным генитальным эндометриозом.
Изучить распределение аллельных вариантов и генотипов генов IL2, IL4, IL10, IL12В, TNFA, TGFB у пациенток с наружным генитальным эндометриозом.
Определить ассоциацию полиморфных генов IL2, IL4, IL10, IL12В, TNFA, TGFB с концентрацией соответствующих цитокинов в сыворотке крови у пациенток с наружным генитальным эндометриозом.
Выявить иммуногенетические критерии риска развития и неблагоприятного течения наружного генитального эндометриоза.

Практическое и теоретическое значение работы. Полученные данные фундаментального характера раскрывают новые иммуногенетические аспекты развития наружного генитального эндометриоза. Результаты исследования полиморфизма генов иммунорегуляторных цитокинов (IL2, IL4, IL10, IL12В, TNFА, TGFВ) представляются важными для формирования новых знаний о генетически детерминированной предрасположенности или резистентности женщины к развитию эндометриоза, позволяют глубже проникнуть в молекулярные механизмы данной патологии. Практическая значимость исследования состоит в обосновании возможности использования выявленных рисковых сочетаний полиморфных генов иммунорегуляторных цитокинов в диагностике, характеристике распространения и рецидивирования наружного генитального эндометриоза. Основные положения исследования могут служить базисом для создания и внедрения панели иммуногенетических маркеров для эффективной диагностики и выбора рациональной тактики ведения больных.

Положения, выносимые на защиту:

Изменения в иммунной системе женщин с наружным генитальным эндометриозом характеризуются повышением концентрации IL-4, IL-10, TNF- и TGF- и снижением уровня IL-2 и IL-12 в сыворотке крови. При этом у пациенток с тяжелым течением генитального эндометриоза (3-4 степень распространения) содержание IL-4, IL-10, TNF- и TGF- в крови выше, чем у женщин с легким течением заболевания (1-2 степень распространения).
Генотипы GG полиморфизма T-330G гена IL2, TT полиморфного региона C-590T гена IL4, AA промоторного региона С-592A гена IL10 и AA G-308А гена TNFA играют важную роль в этиологии и патогенезе наружного генитального эндометриоза, поскольку частота встречаемости данных вариантных генотипов у больных женщин статистически значимо превышает таковую у здоровых.
Повышенное содержание IL-4 в сыворотке крови ассоциировано с генотипом ТТ (С-590Т) гена IL4; IL-10 – с СС (С-592A) гена IL10; TNF- – с АА (G-308А) гена TNFA; TGF- – с ТТ (С-509Т) гена TGFB; низкая концентрация IL-2 сопряжена с генотипом GG аллельного полиморфизма (T-330G) гена IL2, IL-12 с генотипом АA (А-1188С) гена IL12В у женщин с наружным генитальным эндометриозом.
Носительство аллеля Т и генотипа ТТ полиморфизма C-590T гена IL4 ассоциировано с тяжелым течением наружного генитального эндометриоза (3-4 степень распространения).
Суммарный предрасполагающий эффект полиморфных генов иммунорегуляторных цитокинов оказывает влияние на формирование предрасположенности к развитию и характеру течения наружного генитального эндометриоза:

носительство комбинаций IL2TT/IL4TT/IL10CC/TNFАGG, IL2TT/IL4TT/IL10CC/TNFАGA, IL2TT/IL4TT/IL10CA/TNFАGG, IL2TG/IL4TT/IL10CC/TNFАGG, IL2TG/IL4TT/IL10AC/TNFАGG увеличивает риск развития генитального эндометриоза;

рецидивирующее течение генитального эндометриоза характерно для носителей комбинации генотипов TT(T-330G)IL2/TT(C-590T)IL4/CC(С-592A)IL10/GG(G-308А)TNFА.

Личный вклад. Автор принимал непосредственное участие в разработке идеи и планировании исследования, анализировал литературу. В исследование включено 300 пациенток. Во всех случаях было проведено хирургическое лечение с участием автора. При проведении данного исследования автором самостоятельно выполнены лабораторные методы: иммуноферментный анализ, аллель-специфическая полимеразная цепная реакция. Статистическая обработка полученных данных, обсуждение результатов, оформление диссертации и автореферата выполнены автором лично.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 работ, из них 3 в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырёх глав, выводов, списка литературы. Работа иллюстрирована 1 рисунком и 42 таблицами. Библиографический указатель включает 219 источника, из них 79 отечественных и 140 зарубежных.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В программу исследования были включены женщины европеоидного происхождения, проживающие на территории г. Томска и Томской области, поскольку существуют значительные межрасовые различия в распределении исследуемых генотипов и аллелей.

Все обследованные нами женщины были разделены на 2 группы: основную и группу контроля. В основную группу были включены 200 пациенток, страдающих наружным генитальным эндометриозом.

Согласно классификации американского общества фертильности (R-AFS, 1985г.), обследованные женщины были распределены на две подгруппы в зависимости от степени распространения ГЭ:

женщины с I-II степенью распространения – 107 пациенток;
женщины с III-IV степенью распространения – 93 пациентки.

Контрольная группа состояла из 100 женщин, которым проводилась диагностическая лапароскопия, при проведении которой не было выявлено органической патологии. Показания: хроническая тазовая боль, хирургическая стерилизация женщин с реализованной репродуктивной функцией и бесплодие.

Критерии исключения были общими для двух групп:

возраст до 18 и после 40 лет;
другая патология органов малого таза (воспалительные заболевания, миома матки, врождённая аномалия);
экстрагенитальные заболевания в стадии декомпенсации;
онкологические заболевания;
участие в другом клиническом исследовании;
отказ от участия в данном исследовании.

У всех женщин изучали анамнез, проводили общее и гинекологическое (бимануальное) обследование, ультразвуковое исследование органов малого таза на 5-6 день менструального цикла. Выясняли клинические проявления генитального эндометриоза и проводили оценку интенсивности болей согласно шкале MacLaverty C.M., Shaw R.W. [1995].

Современные исследователи склонны расценивать автономный рост очагов эндометриоза как результат отсутствия адекватного контроля за пролиферацией и дифференцировкой клеток гетеротопий со стороны организма женщины. Клеточная пролиферация контролируется сетью генов, немаловажную роль среди которых играет ген р21. Белковый продукт гена p21 – один из мощных ингибиторов циклинзависимых киназ, блокирующий киназную активность, необходимую для перехода клетки из пресинтетической фазы G1 в синтетическую S-фазу, и специфически активируемый белком p53. При отсутствии гена p53 или в случае, когда происходит его мутация, нарушается активация гена р21, и его протеиновый продукт Waf1 не синтезируется. При повреждении дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) активированный белок р53 взаимодействует с промоторной областью гена р21, увеличивая тем самым синтез продукта Waf1. Белковый продукт гена р21 связывается с циклинзависимыми киназами, блокируя их и препятствуя тем самым синтезу рибонуклеиновой кислоты (РНК) [6].

Наличие полиморфных вариантов генов-регуляторов клеточного цикла, в частности гена р21, делает возможным изменение уровня контроля над остановкой клеточного цикла и не обеспечивает полноценной реализации исправления генетического аппарата клетки. В связи с этим целью настоящего исследования явился анализ распределения аллелей и генотипов полиморфных вариантов гена р21 у женщин с генитальным эндометриозом.

Таблица 1. Распределение вариантных генотипов гена р21 G1026A (в абс. знач. и в %) у женщин с эндометриозом.

Примечание: здесь и далее р1 – уровень статистической значимости различий частоты генотипов между группами женщин с эндометриозоми и без эндометриоза, р2 – уровень статистической значимости различий частоты аллелей между группами женщин с эндометриозом и без эндометриоза, χ2 – стандартный критерий Пирсона для сравнения частоты генотипов и аллелей генов.

Таблица 2. Распределение генотипов и аллелей гена р21 G369C (в абс. знач. и в %) у женщин с эндометриозом.

Таким образом, дальнейшее изучение и выявление ассоциации полиморфных вариантов генов регуляторов клеточного цикла с риском возникновения и рецидивирования генитального эндометриоза является актуальной и перспективной задачей. Идентификация генов и их аллелей, от экспрессии которых зависит предрасположенность или резистентность к эндометриозу позволила бы глубже проникнуть в фундаментальные механизмы данной патологии. В результате появилась бы возможность использовать методы генетического типирования для прогнозирования характера течения эндометриоза, а также выявления среди здоровых женщин групп с генетически повышенным риском заболевания, требующих первоочередных мер профилактики и динамического наблюдения.

Список использованных источников:

1. Адамян Л.В., Спицын В.А., Андреева Е.Н. Генетические аспекты гинекологических заболеваний. – М.: ГЭОТАР–Медиа. 2008. – 192 с.

2. Айламазян Э.К. Акушерство. — Н.Новгород: НГМА, 1997. – 282с.

3. Баскаков В.П. Эндометриоидная болезнь. — СПБ.: Издательство Н-Л, 2002. — 452с.

4. Ищенко А.И., Кудрина Е.А. Эндометриоз: диагностика и лечение. – М.: МИА. 2008. – 176 с.

5. Associations between common polymorphisms in TP53 and p21WAF1/Cip1 and phenotypic features of breast cancer/ B.L. Powell, I.L. van Staveren, P. Roosken et al.// Carcinogenesis. – 2002. – Vol. 23. – P. 311-315.

6. Li R., Waga S., Hannon G.J., Beach D., Stillman B. Differential effects by the p21 CDK inhibitor on PCNA-dependent DNA replication and repair// Nature. 1994. Vol. 6. — P. 534-537.

7. Hsieh Y.Y., Tsai F.J., Chang C.C. et al. P21 gene codon 31 arginine/serine polymorphism: non-association with endometriosis// J Clin Lab Anal. 2001. Vol. 15, № 4. – P. 184-187.

8. Xiong Y., Hannon G.J., Zhang H. et al. P21 is a universal inhibitor of cyclin kinases// Nature. – 1993. – Vol. 16. – P. 701-704.

9. P53 dephosphorylation and p21Cip1/Waf1 translocation correlate with caspase-3 activation in TGF-β1-induced apoptosis of HuH-7 cells/ G. Fan, X. Ma, P.Y. Wong et al.// Apoptosis. – 2004. – Vol. 9, № 2. – Р.211-221.

10. The ATDC (TRIM29) protein binds p53 and antagonizes p53-mediated functions/ Z. Yuan, A. Villagra, L. Peng et al.// Molecular and Cellular Biology. – 2010. – Vol. 30, №. 12. – Р. 3004-3015.

11. Zhang Z., Wang Z., Liu X. et al. Up-regulation of p21WAF1/CIP1 by small activating RNA inhibits the in vitro and in vivo growth of pancreatic cancer cells// Tumori. – 2012. – Vol. 98, № 6. — Р. 804-811.

Ключевые слова

Как цитировать

Аннотация

Литература

Авдошина В. В., Дортман В. В., Коненков В. И., Белобородова Е. В., Рязанцева Н. В., Наследникова И. О., Новицкий В. В. Прогноз предрасположенности человека к развитию вирусного гепатита С по полиморфизмам генов цитокинов G-308A TNFA, T-330G IL2, C-590T IL4, C-703T IL5 и C-592A IL-10. Мед. иммунология. 8(5—6): 715—720. 2006.

Агаркова Т. А., Кублинский К. С., Наследникова И. О., Евтушенко И. Д., Агаркова Л. А., Новицкий В. В., Ильяди Е. Б., Уразова О. И., Воронкова О. В. Полиморфизм генов цитокинов IL1B и IL6 при эндометриоз-ассоциированном бесплодии. Бюл. СО РАМН. 33(6): 60—64. 2013.

Гараева Л. А., Маянская С. Д. Полиморфизм генов трансформирующего фактора роста, липопротеинлипазы, фибриногена и гликопротеина 3 альфа у пациентов с коронарным атеросклерозом различной степени тяжести. Практическая медицина. 2(103): 88—93. 2017.

Ищенко А. И., Кудрина Е. А. Эндометриоз: современные аспекты. М. МИА. 2008.

Кадагидзе З. Г. Цитокины. Практическая онкология. 4(3): 131—139. 2003.

Кетлинский С. А., Симбирцев А. С. Цитокины. СПб. Фолиант. 2008.

Конева О. А. Генетические маркеры и возраст манифестации генитального эндометриоза. Научн. ведомости Белгородского гос. ун-та. Сер. Медицина. Фармация. 14(10): 247—253. 2011.

Коненков В. И., Смольникова М. В. Структурные основы и функциональная значимость аллельного полиморфизма генов цитокинов человека и их рецепторов. Мед. иммунология. 5(1—2): 11—28. 2003.

Меньшикова Н. С. Функциональный полиморфизм генов иммуносупрессорных цитокинов при наружном генитальном эндометриозе. Мать и дитя в Кузбассе. 1(52): 24—26. 2013.

Ризванова Ф. Ф. Генетическая диагностика: полиморфизм генов цитокинов. Практическая медицина. 45: 41—43. 2010.

Симбирцев А. С. Интерлейкин-2 и рецепторный комплекс ИЛ-2 в регуляции иммунитета. Иммунология. 6: 3—7. 1998.

Симбирцев А. С., Громова А. Ю. Функциональный полиморфизм генов регуляторных молекул воспаления. Иммунология. 1: 67—72. 2005.

Симбирцев А. С., Громова А. Ю. Функциональный полиморфизм генов регуляторных цитокинов. Цитокины и воспаление. 4(1): 3—12. 2005.

Смольникова М. В., Кожевников В. С., Коненков В. И. Анализ ассоциируемости аллелей промоторных регионов генов TNFA, IL2, IL4 и IL10 с параметрами состояния иммунной системы у ВИЧ-инфицированных пациентов. Мед. иммунология. 8(5—6): 659— 666. 2006.

Солодовникова Н. Г., Ниаури Д. А. Роль цитокинов в развитии наружного генитального эндометриоза. Вест. СПб. ун-та. 11(2): 115—122. 2006.

Ховрина Е. А., Кирпиков А. С., Кузнецова И. В. Терапия прикрытия в лечении эндометриоза агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона. Акушерство и гинекология. 4: 134—139. 2011.

Шевченко А. В., Голованова О. В., Коненков В. И. Особенности полиморфизма промоторных регионов генов цитокинов IL1, IL4, IL5, IL6, IL10 и TNFA у европеоидного населения Западной Сибири. Иммунология. 4: 176—181. 2010.

Ярмолинская М. И., Тарасова М. А., Сельков С. А., Баранов В. С., Рулев В. В. Наружный генитальный эндометриоз: пособие для врачей. Под ред. Э. К. Айламазяна. СПб. Н-Л. 2010.

Abutorabi R., Baradaran A., Sadat Mostafavi F., Zarrin Y., Mardanian F. Evaluation of Tumor Necrosis Factor Alpha Polymorphism Frequencies in Endometriosis. Int. J. Fertil. Steril. 9(3): 329—337. 2015.

Al-Tahhan M. A., Etewa R. L., El-Behery M. M. Association between circulating interleukin-1 beta (IL-1в) levels and IL-1в C-511T polymorphism with cervical cancer risk in Egyptian women. Mol. Cell. Biochem. 353(1—2): 159—165. 2011.

Antsiferova Y. S., Sotnikova N. Y., Posiseeva L. V., Shor A. L. Changes in the T-helper cytokine profile and in lymphocyte activation at the systemic and local levels in women with endometriosis. Fertil. Steril. 84(6): 1705—1711. 2005.

Bhanoori M., Babu K. A., Deenadayal M., Kennedy S., Shivaji S. The interleukin-6174G/C promoter polymorphism is not associated with endometriosis in South Indian women. J. Soc. Gynecol. Investig. 12(5): 365—369. 2005.

Buggio L., Somigliana E., Barbara G., Frattaruolo M. P., Vercellini P. Oral and depot progestin therapy for endometriosis: towards a personalized medicine. Expert Opin. Pharmacother. 24: 1—13. 2017.

Fan W., Li S., Chen Q., Huang Z., Ma Q., Xiao Z. Association between interleukin-10 promoter polymorphisms and endometriosis: a meta-analysis. Gene. 515(1): 49—55. 2013.

Hall S. K., Perregaux D. G., Gabel C. A., Woodworth T., Durham L. K., Huizinga T. W., Breedveld F. C., Seymour A. B. Correlation of polymorphic variation in the promoter region of the interleukin-1 beta gene with secretion of interleukin-1 beta protein. Arthritis Rheum. 50(6): 1976—1983. 2004.

Harada T., Iwabe T., Terakawa N. Role of cytokines in endometriosis. Fertil. Steril. 76(1): 1—10. 2001.

He P., Zhang X. M., Deng L., Ma J. Y. Relationship between IL-10 promoter gene polymorphisms and the susceptibility to endometriosis. Yi Chuan. 31(5): 479—484. 2009.

Hsieh Y. Y., Chang C. C., Tsai F. J., Hsu Y., Tsai H. D., Tsai C. H. Polymorphisms for interleukin-4 (IL-4)-590 promoter, IL-4 intron3, and tumor necrosis factor alpha-308 promoter: non-association with endometriosis. J. Clin. Lab. Anal. 16: 121—126. 2002.

Hsieh Y. Y., Chang C. C., Tsai F. J., Peng C. T., Yeh L. S., Lin C. C. Polymorphism for transforming growth factor beta 1-509 (TGF-B1-509): association with endometriosis. Biochem. Genet. 43(5—6): 203 — 210. 2005.

Iwabe T., Harada T., Terakawa N. Role of cytokines in endometriosis-associated infertility. Gynec. Obstet. Invest. 53(1): 19—25. 2002.

Janas M. L., Groves P., Kienzle N., Kelso A. IL-2 regulates perforin and granzyme gene expression in CD8+ T cells independently of its effects on survival and proliferation. J. Immunol. 175(12): 8003—8010. 2005.

Juo S. H., Wu R., Lin C. S., Wu M. T., Lee J. N., Tsai E. M. A functional promoter polymorphism in interleukin-10 gene influences susceptibility to endometriosis. Fertil. Steril. 92(4): 1228—1233. 2009.

Li J., Chen Y., Wei S., Wu H., Liu C., Huang Q., Li L., Hu Y. Tumor necrosis factor and interleukin-6 gene polymorphisms and endometriosis risk in Asians: a systematic review and meta-analysis. Ann. Hum. Genet. 78(2): 104—116. 2014.

Nisolle M., Alvarez M. L., Colombo M., Foidart J. M. Pathogenesis of endometriosis. Gynecol. Obstet. Fertil. 35: 898—903. 2007.

Podgaec S., Dias J. A. jr., Chapron C., Oliveira R. M., Baracat E. C., Abrгo M. S. Th1 and Th2 immune responses related to pelvic endometriosis. Rev. Assoc. Med. Bras. 56(1): 92—98. 2010.

Riiskjaer M., Nielsen K., Steffensen R., Erikstrup C., Forman A., Kruse C. Association of interleukin-10 promoter polymorphism and endometriosis. Am. J. Reprod. Immunol. 65: 13—19. 2011.

Senapati S., Barnhart K. Managing endometriosis-associated infertility. Clin. Obstet. Gynecol. 54(4): 720—726. 2011.

Wieser F., Fabjani G., Tempfer C., Schneeberger C., Sator M., Huber J., Wenzl R. Analysis of an interleukin-6 gene promoter polymorphism in women with endometriosis by pyrosequencing. J. Soc. Gynecol. Investig. 10: 32—36. 2003.

Wieser F., Fabjani G., Tempfer C., Schneeberger C., Zeillinger R., Huber J. C., Wenzl R. Tumor necrosis factor-alpha promotor polymorphisms and endometriosis. J. Soc. Gynecol. Investig. 9: 313—318. 2002.

Young V. J., Ahmad S. F., Duncan W. C., Horne A. W. The role of TGF-в in the pathophysiology of peritoneal endometriosis. Hum. Reprod. Update. 23(5): 548—559. 2017.

Zhang X., Hei P., Deng L., Lin J. Interleukin-10 gene promoter polymorphisms and their protein production in peritoneal fluid in patients with endometriosis. Mol. Hum. Reprod. 13: 135—140. 2007.

Zhang F., Yang Y., Wang Y. Association between TGF-в1-509C/T polymorphism and endometriosis: a systematic review and meta-analysis. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 164: 121—126. 2012.

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Агаркова Татьяна Александровна, Кублинский Константин Сергеевич, Наследникова Ирина Олеговна, Евтушенко Ирина Дмитриевна, Агаркова Любовь Аглямовна

Проведено клиническое и молекулярно-генетическое обследование 145 больных с генитальным эндометриозом , страдающих бесплодием . Установлено, что распределение аллельных вариантов генов цитокинов среди пациенток с эндометриоз-ассоциированным бесплодием характеризуется преобладанием генотипов TT полиморфного участка C511T гена IL1B и CC-полиморфизма G-174C гена IL6. Выявлена положительная ассоциация эндометриоз-ассоциированного бесплодия с аллелем Т и генотипом ТТ полиморфизма C511T гена IL1, а также с аллелем C и генотипом СС полиморфизма G-174C гена IL6.

IL1B AND IL6 GENE POLYMORPHISM IN ENDOMETRIOSIS-RELATED INFERTILITY

Clinical, molecular and genetic examination of 145 patients with the genital endometriosis , suffering infertility has been conducted. It is registered that distribution of allelic variants of cytokine genes among patients with endometriosis associated infertility is characterized by prevalence of genotypes of TT of a polymorphic site of C511T of a gene of IL1B and the CC polymorphism of G–174C of a gene of IL6. The positive association of endometriosis connected with infertility with allele in T and a genotype of a TT of polymorphism of C511T of a gene of IL1, and also with allele C and a genotype of the CC polymorphism of G–174C of a gene of IL6 is revealed.

цитокинов в механизмах формирования эндоме-триоидных очагов [2, 3, 16]. В связи с этим целью настоящего исследования явился анализ функционального полиморфизма генов интерлейкинов 1ß (IL1B) и IL6 при эндометриозе в сочетании с бесплодием.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Для анализа ассоциации маркеров исследуемых генов с эндометриозом и бесплодием сравнивали частоты аллелей и генотипов в группах женщин, используя критерий х2 Пирсона с поправкой Йетса на непрерывность или точный критерий Фишера, статистически значимыми считали различия при р Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Женщины с бесплодием, п = 91 Женщины с бесплодием и эндометриозом, п = 145

вв 66 (72,50) 69 (47,60) 18,89 р Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

1 Institute of Obstetrics, Gynecology and Perinatology of SB RAS 634063, Tomsk, Sergey Lazo str., 5

2 Siberian State Medical University of Minzdrav of Russia 634050, Tomsk, Moscovskiy tract, 2

Clinical, molecular and genetic examination of 145 patients with the genital endometriosis, suffering infertility has been conducted. It is registered that distribution of allelic variants of cytokine genes among patients with endometriosis associated infertility is characterized by prevalence of genotypes of TT of a polymorphic site of C511T of a gene of IL1B and the CC polymorphism of G-174C of a gene of IL6. The positive association of endometriosis connected with infertility with allele in T and a genotype of a TT of polymorphism of C511T of a gene of IL1, and also with allele C and a genotype of the CC polymorphism of G-174C of a gene of IL6 is revealed.

Key words: endometriosis, infertility, interleukin-1p, interleukin-6, cytokine gene polymorphism.