Диеногест и этинилэстрадиол при эндометриозе

С целью оценки соответствия комбинированного орального контрацептива Бонадэ потребностям и ожиданиям женщин были проанализированы публикации, вошедшие в Кохрейновскую библиотеку, базы данных EMBASE, PUBMED, MEDLINE, eLIBRARY.RU и электронные базы данных свободного доступа по ключевым словам. Результаты проведенного анализа позволяют расценивать препарат Бонадэ в качестве надежного контрацептивного средства с минимальным содержанием гормонов и современного геста-гена, который гарантирует минимум побочных эффектов и высокий контроль менструального цикла. Отмечены также неконтрацептивные эффекты препарата в отношении гиперандрогенной дермопатии и симптомов эндометриоза. Перечисленные характеристики Бонадэ позволяют рекомендовать его в качестве эффективной альтернативы для женщин за счет повышения качества жизни и экономической рентабельности.
Ключевые слова: контрацепция, низкодозированные оральные контрацептивы, этинилэстрадиол, диеногест
Bonade: focus on ethinyl estradiol and dienogest

G.B. Dikke
FSAEI HPE «Peoples’ Friendship University of the Russia» of the Russian Ministry of Education, Moscow

In order to assess suitability of the combined oral contraceptive Bonade to requirements and expectations of women, publications included in the Cochrane Library, EMBASE, PUBMED, MEDLINE, eLIBRARY.RU databases and free access electronic databases were analyzed using key words. The results of this analysis allow to consider Bonade as a reliable contraceptive drug with minimal content of hormone and modern gestogen, which provides a minimum of side effects and high control of the menstrual cycle. There were also non-contraceptive effects of the drug in respect of hyperandrogenic dermopathy and symptoms of endometriosis. These characteristics allow to recommend Bonade as an effective alternative for women due to improving the quality of life and economic efficiency.
Key words: contraception, low-dose oral contraceptive pills, ethinyl estradiol, dienogest

Введение

С целью оценки соответствия комбинированного орального контрацептива (КОК) Бонадэ потребностям и ожиданиям женщин (эффективность, безопасность, контроль цикла, экономическая доступность) и его дополнительных неконтрацептивных преимуществ был проведен поиск и анализ публикаций в Кохрейновской библиотеке, базах данных EMBASE, PUBMED, MEDLINE, eLIBRARY. RU и электронных базах данных свободного доступа по ключевым словам. Глубина поиска: для исследований фармакологических свойств эстрадиола и диеногеста 20 лет, клинических — 5 лет.

Характеристика фармакологических свойств

Бонадэ является низкодозированным монофазным КОК, в состав которого входит 30 мкг этинилэстрадиола (ЭЭ) и 2 мг диеногеста (ДНГ). Исторически ДНГ относится к третьему поколению гестагенов (табл. 1).

Препарат был выпущен в Германии в 1995 г. и в настоящее время является наиболее часто назначаемым КОК в этой стране [4]. По данным M. ZiHer et al. [5] среди девочек-подростков 12-18 лет КОК с ДНГ входит в первую тройку препаратов наиболее часто используемых в этой возрастной группе. Доза 2 мг ДНГ достаточна для подавления овуляции, а доза 30 мкг ЭЭ обеспечивает удовлетворительный контроль цикла, в то же время обеспечивая минимум эстроген-зависимых побочных явлений 8.

Таблица 1. Эволюция прогестагенов

Поколение прогестагенов	I	II	III		IV
Период разработки (гг.)	1960-1970	1971-1980	1981-1989	1990-1999	2000
Международное непатентованное наименование	Норэтинодрел, Норэтистерона ацетат, Норгестрел, Медроксипрогестерона ацетат, Линестренол, Гидроксипрогестерона капронат, Хлормадинона ацетат	Промегестон, Норгестринон, Левоноргестрел, Ципротерона ацетат	Номэгэстрола ацетат, Мегестрола ацетат, Гестринон, Гестоден, Дидрогестерон, Дезогестрел, Норгестимат	ДНГ	Дроспиренон, Тримегестон

Фармакологическое действие ЭЭ — эстрогенное, анаболическое, гиполипидемическое. Взаимодействует со специализированными эстрогенными рецепторами в клетках-мишенях.

Без присутствия гестагенов ЭЭ оказывает эстрогенное влияние и вызывает пролиферацию эндометрия, стимулирует развитие матки и вторичных женских половых признаков. Будучи в составе КОК, ЭЭ поддерживает пролиферацию эндометрия и обеспечивает контроль цикла (отсутствие промежуточных кровотечений при приеме КОК). Кроме того, ЭЭ необходим для замещения эндогенного эстрадиола, поскольку при приеме КОК нет роста фолликула и, следовательно, эстрадиол в яичниках не вырабатывается.

Рис. Выраженность андрогенных и антиандрогенных эффектов прогестинов (тест Хершбергера in vivo) [19]

Примечание. Ниже 0 по оси ординат: выраженность андрогенных эффектов, выше антиандрогенных.

Основные клинические различия между современными КОК, к которым можно отнести индивидуальную переносимость, частоту побочных реакций, особенности влияния на метаболизм, лечебные эффекты и прочее, обусловлены свойствами входящих в их состав прогестагенов.

Фармакология ДНГ

ДНГ имеет слабую аффинность к андрогенным рецепторам, поэтому не обладает андрогенной активностью, но демонстрирует антиандрогенное действие 17, что представляет его специфический фармакодинамический профиль. Тест оценки антиандрогенного влияния различных прогестинов Хершбергера указывает, что ДНГ имеет около 40% от активности ципротерона ацетата — наиболее сильного антиандрогенного прогестина (см. рисунок) [18, 19] (однако следует учитывать, что в сочетании с ЭЭ анти-андрогенное действие усиливается и клинически оно может быть сопоставимым).

ДНГ не обладает сродством к глобулину, связывающему половые гормоны или кортикостероиды [15], и не связывается с ними. В свободном виде в сыворотке крови находится около 10% от общей концентрации; около 90% неспецифически связаны с сывороточным альбумином. Индукция ЭЭ синтеза глобулина, связывающего половые гормоны, не влияет на связывание ДНГ с этим белком.

Контрацептивная эффективность

Подавляющий эффект 30ЭЭ/ДНГ на функцию яичников и развитие фолликулов показан в нескольких исследованиях с участием большого количества женщин. В трех европейских клинических исследованиях [8, 20, 21], проанализировавших в общей сложности 3278 пациенток и 38 242 цикла лечения, установлен индекс Перля 0,55 (с учетом ошибок при применении). Скорректированный индекс Перля составил 0,19 беременности на 100 женщин-лет. Исследование с участием 16 087 женщин и 92 146 циклов сообщает о нескорректированном индексе Перля, равном 0,14. Скорректированный индекс Перля составил 0,09 беременности на 100 женщин-лет [22].

Владелец регистрационного удостоверения:

Активные вещества

Лекарственная форма

рег. №: ЛП-004470 от 19.09.17 — Действующее Дата перерегистрации: 23.11.17

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Диеногест + Этинилэстрадиол

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от белого до почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой «D» на одной стороне и гладкие с другой стороны; на поперечном разрезе ядро таблеток белого или почти белого цвета.

1 таб.
диеногест	2 мг
этинилэстрадиол (в порошковой форме 0.333%)*	0.03 мг

* 100 мг этинилэстрадиола в порошковой форме (0.333%) содержат: этинилэстрадиол — 0.333 мг, лактоза — 69.147 мг, лактозы моногидрат — 29 мг, повидон К-25 — 0.5 мг, альфа-токоферол — 0.02 мг, магния стеарат — 1 мг.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 48.891 мг, крахмал кукурузный — 20 мг, повидон К-25 — 4.25 мг, магния стеарат — 0.85 мг.

Состав пленочной оболочки: опадрай белый 03F58750 (гипромеллоза — 82.2%, титана диоксид — 3.4%, макрогол — 13.7%, тальк — 0.7%) — 1.7 мг.

21 шт. — блистеры (1) — пакеты (1) — пачки картонные.
21 шт. — блистеры (1) — пакеты (3) — пачки картонные.

Фармакологическое действие

Комбинированное пероральное низкодозированное монофазное контрацептивное средство.

Контрацептивный эффект осуществляется посредством взаимодополняющих механизмов, к наиболее важным из которых относятся подавление овуляции и повышение вязкости секрета шейки матки, в результате чего она становится непроницаемой для сперматозоидов.

При правильном применении препаратов данной комбинации индекс Перля (показатель, отражающий число беременностей у 100 женщин, принимающих контрацептив в течение года) составляет менее 1. При пропуске приема или неправильном применении индекс Перля может возрастать.

Антиандрогенный эффект комбинации диеногеста и этинилэстрадиола основывается на снижении концентрации андрогенов в плазме крови.

Прием комбинации этинилэстрадиола с диеногестом приводил к нивелированию симптомов акне легкой и средней степени тяжести и имел положительный результат у пациенток с себореей, что подтверждено результатами ряда клинических исследований.

Диеногест является производным норэтистерона, который имеет более низкое сродство к прогестероновым рецепторам in vitro (в 10-30 раз) в сравнении с другими синтетическими прогестеронами. Диеногест не имеет существенных андрогенных, минералокортикоидных или глюкокортикоидных эффектов in vivo.

При изолированном применении диеногест ингибирует овуляцию в дозе 1 мг/сут.

Кроме того, диеногест улучшает липидный профиль крови (повышает концентрацию ЛПВП).

У женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, цикл становится более регулярным, реже наблюдаются болезненные менструации, уменьшается интенсивность и продолжительность кровотечения, в результате чего снижается риск железодефицитной анемии. Кроме того, есть данные о снижении риска развития рака эндометрия и рака яичников при приеме комбинированных пероральных контрацептивов.

Фармакокинетика

Диеногест после приема внутрь быстро и полностью всасывается в кишечнике. C max в плазме крови (51 пг/мл) достигается через 2.5 ч. Абсолютная биодоступность при одновременном приеме с этинилэстрадиолом составляет 96%. Диеногест связывается с альбуминами плазмы крови и не связывается с ГСПГ и глобулином, связывающим кортикостероидные гормоны. Фракция свободного диеногеста в плазме составляет 10%, в то время как 90% неспецифически связано с альбумином. Кажущийся V d составляет 37-45 л. Концентрация ГСПГ в плазме крови не влияет на фармакокинетику диеногеста. В результате ежедневного приема препарата концентрация диеногеста в плазме крови увеличивается примерно в 1.5 раза, достигая равновесного состояния после примерно 4-дневного приема. Диеногест в основном метаболизируется путем гидроксилирования, альтернативным путем является глюкуронизация. Метаболиты неактивны и быстро выводятся из плазмы, поэтому в значимых количествах обнаружить метаболиты в плазме крови не удается, но это не относится к неизмененному диеногесту. Общий клиренс после приема разовой дозы составляет 3.6 л/ч. T 1/2 диеногеста составляет около 9 ч. Незначительное количество диеногеста в неизмененном виде выводится почками. Метаболиты диеногеста выводятся почками и через кишечник в соотношении 3:1, Т 1/2 — 14.4 ч.

Этинилэстрадиол после приема внутрь быстро и полностью всасывается в тонком кишечнике. C max в плазме (67 пг/мл) достигается через 1.5-4 ч. При первом прохождении через печень значительная часть этинилэстрадиола метаболизируется. Абсолютная биодоступность составляет примерно 44%. Этинилэстрадиол практически полностью (около 98%), хотя неспецифично, связывается с альбуминами. Этинилэстрадиол повышает концентрацию в плазме глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ). Кажущийся V d составляет 2.8-8.6 л/кг. C ss достигается на протяжении второй половины цикла, когда концентрация этинилэстрадиола в сыворотке крови увеличивается примерно в 2 раза. Этинилэстрадиол подвергается пресистемной конъюгации в слизистой оболочке кишечника и в печени. Основной путь метаболизма этинилэстрадиола — ароматическое гидроксилирование, но его метаболизм также приводит к образованию большого числа гидроксилированных и метилированных метаболитов, которые представлены в виде глюкуронидов, сульфатов и в свободной форме. Клиренс составляет примерно 2.3-7 мл/мин/кг. Уменьшение концентрации этинилэстрадиола в плазме крови носит двухфазный характер: первая фаза характеризуется Т 1/2 около 1 ч, вторая — 10-20 ч. В неизмененном виде из организма не выводится. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся почками и через кишечник в соотношении 4:6 с T 1/2 около 24 ч.

Химическое название

Химические свойства

Данное вещество – производное гормона 19-нортестостерона, который характеризуется антиандрогенной активностью, и практически не оказывает влияния на процессы метаболизма липидов. Средство воздействует на прогестероновые рецепторы. Благодаря высокой биологической доступности, вещество можно назначать в небольших дозировках, что сводит к минимуму побочные эффекты.

На данный момент синтетические гормоны нового поколения Дроспиренон или Диеногест активно используют для обеспечения надежной контрацепции в комбинации с прочими веществами.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика и фармакокинетика

Вещество обладает антиандрогенной активностью, сравнимой по силе с одной третью активности ацетата ципротерона.

Средство связывается с рецепторами прогестерона в матке, однако обладает небольшим сродством к прогестерону, порядка 10%. Его прогестагенного эффекта достаточно, синтетический гормон не обладает глюкокортикоидной или минералокортикоидной активностью.

В результате лечения препаратом снижается интенсивность выработки эстрогенов яичниками, уменьшается их концентрация в плазме крови. При систематическом приеме гормон способствует начальной децидуализации тканей эндометрия и атрофии эндометриоидных очагов.

Диеногест не оказывает влияния на уровень ферментов печени, показатели крови, уровень липидов, плотность костной ткани. Вещество в умеренной степени снижает уровень эстрогенов в яичниках.

После приема таблеток, действующее вещество быстро и практически полностью усваивается организмом. Максимальной своей концентрации (47 нг на миллилитр) синтетический гормон достигает через полтора часа. Его биологическая доступность достигает 90%. Фармакокинетические параметры линейно зависят от принятой дозы.

В плазме крови вещество хорошо (90%) связывается с альбумином, оставшиеся 10% пребывают в крови в виде свободных стероидов.

Метаболизируется средство с помощью фермента CYP3A4. Образовавшиеся метаболиты неактивны и быстро выводятся из организма через почки и с каловыми массами. Период полувыведения в терминальной фазе – около 9,5 часов. Практически полностью вещество выводится в течение суток. При систематическом приеме равновесная концентрация увеличивается примерно в 1,2 раза.

Показания к применению

В качестве монотерапии синтетический гормон назначают для лечения эндометриоза. В комбинации с эстрогенами средство может быть использовано для контрацепции.

Противопоказания

Диеногест, как и все лекарства, которые содержат только гестагены нельзя назначать:

при остром тромбофлебите и венозной тромбоэмболии;
лицам, страдающим от заболеваний сердца, артерий, атеросклерозом;
при сахарном диабете, который повлиял на работу сердечно-сосудистой системы;
пациентам, перенесшиминфаркт миокарда, ишемическую атаку, инсульт;
при опухолях или заболеваниях печени;
если имеются подозрения, что у больного рак молочной железы или другие виды гормонозависимых опухолей;
при аллергии на компоненты средства;
беременным женщинам с холестатической желтухойв анамнезе;
при наличии кровотечений из влагалища, причина которых еще не выяснена;
детям и подросткам.

Если во время лечения у пациента возникло любое из перечисленных заболеваний, то прием средства необходимо прекратить.

Необходимо соблюдать осторожность:

во время лечения пациентов с депрессией, в том числе в анамнезе;
если у женщины ранее была диагностирована внематочная беременность;
при повышенном артериальном давленииили хронической сердечной недостаточности;
лицам, страдающим от мигрени с аурой;
при сахарном диабете;
для лечения женщин с гиперлипидемией;
при тромбофлебите глубоких вен и венозной тромбоэмболии, в том числе в анамнезе.

Побочные действия

Наиболее часто нежелательные побочные эффекты возникают в первые 30 дней, после начала приема препарата. Со временем их частота и сила снижаются.

Чаще всего можно наблюдать:

различные кровотечения из влагалища, в том числе мажущие, нерегулярные, меноррагии;
набухание и болезненные ощущения в молочных железах;
плохое настроение, высыпания на коже (акне);
головные боли, головокружение.

Редко, у менее 1% пациентов наблюдались:

анемия, нарушения в настроении и работе периферической нервной системы, снижение концентрации внимания, депрессия, тремор;
повышенный аппетит и потеря веса;
сухость в глазах, кожи и слизистых оболочек;
перхоть, дерматиты, повышенная чувствительность к свету, гиперпигментация;
шум и звон в ушах, одышка, гингивит;
снижение артериального давления, ощущение сердцебиения, нарушения в работе сердечно-сосудистой системы;
запор или понос, воспалительные процессы в желудочно-кишечном тракте;
гипертрихоз, гипергидроз, зуд на коже, онихоклазия;
спазмы мышц, боли и тяжесть в костях и конечностях, тазе;
цистит и прочие инфекционно-воспалительные болезни мочевыводящих путей;
кандидоз, неспецифические выделения из влагалища, вульвовагинит, мастопатия;
отечность.

Диеногест, инструкция по применению (Способ и дозировка)

В зависимости от заболевания и состояния пациента используют различную дозировку и режим приема.

Внутрь. Минимальный скор лечения – пол года. Решение о продолжении приема таблеток принимает лечащий врач.

Обычно используют по одной таблетке в сутки, дозировкой 2 мг.

Терапию можно начинать в любой день менструального цикла. Нельзя прерывать терапию или пропускать прием очередной таблетки. Рекомендуется пить лекарство в одно и то же время, каждый день.

Эффективность лекарства также может быть снижена, если в течение 3-4 часов после его приема возникла рвота или диарея. В таком случае можно выпить дополнительную дозу.

Возобновить прием средства необходимо сразу же, как пациент вспомнил о пропуске. Далее продолжить лечение по обычной схеме.

Передозировка

Нет сообщений о серьезных случаях передозировки веществом.

Симптомами передозировки являются: рвота, тошнота, умеренное кровотечение из влагалища. В качестве лечения применяют симптоматическую терапию. Лекарство не имеет специфического антидота.

Взаимодействие

С осторожностью следует сочетать вещество с индукторами или ингибиторами системы CYP3A4, такого рода препараты могут значительно повлиять на фармакокинетику средства.

Диеногест с осторожностью сочетают с фенитоином, примидоном, рифампицином, окскарбазепином, фелбаматом, гризеофульвином, зверобоем, барбитуратами, карбамазепином, топираматом, невирапином.

Индукция ферментов системы цитохрома может сохраняться еще в течение месяца, после окончания приема лекарств.

Рифампицин снижает равновесные концентрации средства и изменяет его системную экспозицию (на 83%).

Сочетание данного вещества с азольными противогрибковыми препаратами, Флуконазолом, кетоконазолом, Верапамилом, итраконазолом, циметидином, макролидами, рокситромицином, эритромицином, дилтиаземом, кларитромицином, ритонавиром, индинавиром, нефазодоном, флуоксетином, саквинавиром, грейпфрутовым соком приводит к повышению концентрации гормона в крови и увеличению частоты и силы развития побочных реакций.

Условия продажи

Условия хранения

Таблетки хранят вдали от детей, при температуре не выше 30 градусов.

Срок годности

Особые указания

После прекращения лечения препаратом нормальный менструальный цикл восстанавливается в течение 60 дней.

Перед началом проведения терапии средством необходимо исключить наличие беременности, использовать барьерные методы контрацепции при лечении эндометриоза.

Если у пациентки имеется внематочная беременность или нарушена нормальная работа маточных труб, лекарство можно использовать только под наблюдением врача.

Если во время лечения у пациента увеличена печень, возникают болезненные ощущения при пальпации, следует обследоваться, чтобы исключить риск развития опухоли.

Диеногест не рекомендуется назначать лицам, с повышенным риском развития тромбоэмболии и наличием сопутствующих данному заболеванию факторов. Например, перед обширными оперативными вмешательствами, при длительной иммобилизации, пациентам в преклонном возрасте и с ожирением, в послеродовом периоде.

Прием гестагенов влияет на результаты анализов на плазменные концентрации белков-носителей, уровень липидов и липопротеидов, свертываемость крови, работу печени и щитовидной железы.

Как правило, диагностировать злокачественные новообразования молочных желез после проведения терапии гормональными контрацептивами бывает сложнее. Поэтому, рекомендуется периодически проходить обследования у врача-маммолога для ранней диагностики рака молочной железы.

Вещество, скорее всего, приведет к изменению характера менструаций. В случае развития обильных и продолжительных кровотечений, анемии рекомендуется заменить препарат.

Средство оказывает влияние на толерантность организма к глюкозе и периферическую инсулинорезистентность, в связи с этим, женщинам, больным сахарным диабетом нужно соблюдать особую осторожность при лечении препаратом.

В редких случаях прием лекарства может повлиять на степень концентрации внимания. Рекомендуется воздержаться от управления автомобилем.

При беременности и лактации

Эндометриоз не развивается в беременных женщин, поэтому прием препарата нецелесообразен.

Вещество выделяется с грудным молоком. Его нельзя назначать во время лактации.

Препараты, в которых содержится (Аналоги Диеногеста)

Препарат Визанна в качестве основного действующего вещества содержит данный гормон. Также вещество входит в состав лекарств: Бонадэ, Жанин, Клайра, Диециклен, Женеттен, Силует, Климодиен.

Отзывы о Диеногесте

Некоторые отзывы о приеме препарата Визанна:

“… В 2013 году мне удалили кисты на яичниках и назначили Визанну, потому что большие кисты удалили, а осталось еще много маленьких. Спустя 2 года приема УЗИ показало, что все идеально. Иногда во время прохождения курса прыгало давление, ночью знобило, были невнятные выделения темного цвета первые несколько месяцев”;
“… С диагнозом эндометриоз пью Диеногест уже 4 месяца. Сначала ощущала депрессию, перепады настроения, бессонницу и тревожность. Через месяц начался зуд, заработала цистит и в интимной области жуткая сухость. Препарат хороший, анализы идеальные, так жаль, что я его плохо переношу”;
“… У меня диагноз поликистоз. Лечили меня различными способами и долго, около 10 лет. Затем обратилась к толковому специалисту, выяснилось, что у меня повышен эстроген и мне назначили Визанну. Из пробочек была молочница в начале приема, и грудь постоянна была немного увеличена, приостановился рост волос. А результаты анализов в итоге хорошие, сейчас потихоньку восстанавливаюсь”.

Цена Диеногеста, где купить

Стоимость таблеток Визанна составляет около 2500 рублей, за 28 штук, по 2 мг каждая или 7000 рублей за 84 таблетки.

Опыт работы: С 2003 по 2013 г. – работала на должностях провизора и заведующего аптечным киоском. Награждена грамотами и знаками отличия за многолетний и добросовестный труд. Статьи на медицинскую тематику публиковались в местных изданиях (газеты) и на различных Интернет-порталах.

пью Визанну с 8 августа первый месяц.месячные шли 10 дней,потом мазало,а на 18 таблетке открылось кровотечение,которой продолжается уже несколько дней.гинеколог сказала Визанну не отменять и пить дальше,назначила Транексам.пью его вот уже 4-й день по 2 таблетки 3 раза в день,но всё так же кровит.