Иногда, женщина не может забеременеть, из-за полного отсутствия овуляции. В таком случае, врач назначает стимуляцию овуляции. Это значит, что применение данного метода приводит к нормальному функционированию яичников, после чего, приблизительно 60—75% женщин благополучно становятся мамами прекрасных малышей.
- Здоровые, но не дозревшие яйцеклетки;
- Нерегулярная овуляция;
- Поликистоз яичников;
- Ненормальный вес тела (худоба или наоборот полнота).
Стимуляция проводится с помощью гормональных лекарственных средств. При этом учитываются возраст женщины, общее состояние здоровья, другие проблемы по гинекологии. С момента применения лекарственных препаратов, врач наблюдает созревание яйцеклетки с помощью УЗИ. Стимуляция овуляции представляет собой сложную систему воздействия на яичники специальными препаратами, активизирующими работу яичников, что приводит к созреванию не одной яйцеклетки, как в естественном менструальном цикле, а нескольких. Эта методика включает в себя большое число вариантов, которые называются протоколы стимуляции, выбор которых обусловлен состоянием яичников, их активностью, возрастом пациентки, наличием или отсутствием патологии органов малого таза.
Стимуляция овуляции является основой методик лечения бесплодия, объединенных названием вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ). Хотя, строго говоря, сама стимуляция овуляции в чистом виде, применяемая при ановуляторном бесплодии и не сопровождающаяся ни инсеминацией, ни ЭКО, не считается методом ВРТ. Основным принципом, объединяющим виды ВРТ в одну систему, является проведение как минимум одного из этапов оплодотворения в лабораторных условиях — это или специальная обработка спермы для искусственной инсеминации, или инсеминация яйцеклетки сперматозоидами при ЭКО, или микроинъекция сперматозоида в яйцеклетку (ИКСИ).
Учитывая большое разнообразие эндокринных форм бесплодия, а также различные варианты стимуляции овуляции, были разработаны препараты, значительно отличающихся по механизмам действия. В целом их можно разделить на препараты на основе эндогенных гормонов (менопаузальные гонадотропины, рекомбинантные препараты ФСГ и ЛГ) и неспецифические препараты. К последним относятся клостилбегит и другие формы антиэстрогенов, препараты бромэргокриптина, а также агонисты и антагонисты Гн-РГ. Препараты, применяемые в системе ВРТ на основе человеческого менопаузального гонадотропина (ЧМГ).
Активный компонент препаратов этой группы получают, перерабатывая мочу женщин, находящихся в менопаузе (поэтому второе название — мочевые гонадотропины). Этот ряд отличается большим процентом примесей, содержит оба гормона — ЛГ и ФСГ в дозировке 75 МЕ (международных единиц). Несмотря на невысокую, по сравнению с более совершенными препаратами, активность, эти лекарства широко применяются, так как более предпочтительны в некоторых ситуациях, к тому же они значительно дешевле препаратов рекомбинантного ряда. На основе рекомбинантного гормона ФСГ.
Эти препараты называют рекомбинантными, так как их синтезируют в лаборатории благодаря достижениям генной инженерии. Была расшифрована структура гена, кодирующего гормон ФСГ, после чего этот ген был синтезирован и внедрен китайскому хомячку, что привело к активной выработке гормона этим животным. Препараты этого ряда отличаются высочайшей степенью очистки — 99%, практически не обладают активностью ЛГ и очень близки по своему действию к естественному ФСГ. Эти лекарства производятся в дозировках от 37, 5 до 200 МЕ на основе рекомбинантного гормона ЛГ.
Механизм получения такой же, как у указанного выше, выработан недавно и в настоящее время только начинает внедряться в клиническую практику.
Препараты на основе этого гормона нужны для окончательного созревания яйцеклеток, а также для обеспечения овуляции. С одной стороны, лекарства на основе ХГЧ необходимы для успешного проведения программы ЭКО, а с другой, их применение является одним из основных звеньев в развитии синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) — тяжелого осложнения лечения бесплодия методами ВРТ.
Обычно ХГЧ прописывают в дозах 5 — 10 тыс. МE. Сейчас появляются рекомбинантные препараты ХГЧ, которые назначаются в дозе 250 мкг, что по активности соответствует стандартной дозировке в 5 — 10 тыс. МЕ
Классический препарат, относится к классу анти-эстрогенов. Традиционно назначается в дозировке 50–150 мг с 5 по 9 день цикла. В настоящее время в ЭКО применяется достаточно редко.
Эти препараты используют для предупреждения так называемого спонтанного пика ЛГ, то есть резкого повышения концентрации гормона ЛГ, что вызывает овуляцию. Кроме этого, использование агонистов Гн-РГ способствует лучшему и синхронному росту фолликулов, повышению вероятности имплантации. Агонисты применяются в различных протоколах, от ультра длинных до ультракоротких. Проводимые исследования циклов стимуляции с и без агонистов Гн-РГ показали, что их использование усиливает ответ яичников, приводит к получению большого числа качественных эмбрионов и, соответственно, повышает вероятность беременности. Начало приема агонистов сопровождается кратковременным повышением уровня ЛГ. Применяются как в депо-форме, так и виде ежедневных инъекций.
Одно из основных преимуществ перед агонистами — немедленное подавление внутренней эндокринной активности, без первоначального всплеска уровней гормонов. Кроме того, обычно сокращается общая продолжительность стимуляции, требуется менее интенсивное воздействие на яичники. Эти препараты назначаются либо однократно в дозе 3 мг или с 7—8 дня цикла (при среднем диаметре фолликулов 12–14 мм) в виде пк инъекций (0, 25 мг) в течение нескольких дней.
Перед началом стимуляции овуляции обычно определяют так называемый овариальный резерв, то есть запас функциональной активности яичников. Это особенно важно для женщин старше 35 лет и для женщин с необъяснимым бесплодием (бесплодие неизвестной этиологии). На основании этих тестов предварительно оценивается, будет ответ яичников бедным или нет. Это позволяет определить целесообразность проведения стимуляции овуляции, её интенсивность, выбрать оптимальный протокол стимуляции, препараты, более подходящие данной пациентке. Кроме результатов тестов, на выбор протокола влияют вес пациентки, результаты проводимых раньше попыток ЭКО или стимуляций овуляции.
- Измерение концентрации ФСГ, эстрадиола.
На 2—3 день менструального цикла оценивают уровни гормонов ФСГ, ЛГ и эстрадиола. Повышение их концентраций неблагоприятно и говорит о бедном ответе яичников на стимуляцию. - Тест с клостилбегитом.
На 3 день цикла определяют уровень ФСГ. После этого назначают клостилбегит по 100 мг (2 таблетки) в день с 5 по 9 день цикла. На 10 день цикла опять измеряют уровень ФСГ. Если он значительно поднимается, это говорит о скрытом снижении резерва работы яичников, которое не удается определить при простом измерении уровня этого гормона. - Тест с использованием агонистов Гн-РГ.
Пациентка получает диферелин или декапептил 0, 1 мг подкожно. До и после этой процедуры измеряется уровень эстрадиола. Повышение концентрации эстрадиола говорит о высокой вероятности наступления беременности.
До сих пор продолжаются споры, какие препараты лучше — рекомбинантные или менопаузальные гонадотропины. Одни исследования не находят никакой разницы между этими группами, другие указывают на преимущества рекомбинантных перед менопаузальными (меньшее количество лекарств на стимуляцию, более короткий курс стимуляции, получение яйцеклеток лучшего качества, выше частота наступления беременности). Ниже приводятся примеры возможных вариантов протоколов:
Лечение начинают со 2-го дня в дозировке 150 МЕ ФСГ или ЧМГ в день. На 8—9 день цикла отслеживают ответ яичников. Если диаметр фолликулов достигает 12 мм и уровень эстрадиола — 400 пгмл (гормональный мониторинг является второстепенным и используется далеко не во всех клиниках), то продолжают в том же режиме. Если ответ яичников ниже ожидаемого, то увеличивают дозу до 225 МЕ в день (3 ампулы препарата по 75 МЕ). Следующий контроль проводят на 11—12 день цикла и в зависимости от результата повышают дозировку еще или оставляют тот же режим. Препарат ХГЧ назначают, когда диаметр самого крупного фолликула достигает 18 мм.Step-down протокол.
Стимуляцию начинают в режиме 250–300 МЕ. Когда максимальный фолликул достигает диаметра 12 мм, постепенно снижают дозу каждые 3 дня до момента введения ХГЧ. Такой протокол может быть рекомендован пациентам с синдромом поликистозных яичников.
Был предложен в 2001 году Хьюджесом с целью имитации естественного менструального цикла. Стимуляция начинается на 3 день цикла с дозировок 75 — 150 МЕ (1–2 ампулы гонал-Ф). Дозировка постепенно увеличивалась до тех пор, пока лидирующий фолликул не достигал 14 мм в диаметре. После этого лекарственная нагрузка на яичники постепенно снижалась до дня введения ХГЧ. Соответственно нескольким исследованиям, такой протокол требует относительно небольшого числа ампул на стимуляцию, а также снижает вероятность развития синдрома гиперстимуляции яичников. Стимуляция овуляции на основе агонистов Гн-Рг.
Препараты агонистов применяются в трех лекарственных формах: назальный спрей (в РФ- бусерелин), ежедневные подкожные инъекции (диферелин — 0, 1, декапептил — 0, 1) или депо-формы, при которых действие препарата в организме продолжается примерно 1 мес. После одной инъекции (золадекс, диферелин, декапептил). Используется несколько видов протоколов — ультрадлинный, длинный, короткий, ультракороткий.
Основным преимуществом длинного протокола является высокая вероятность получения адекватного ответа яичника на стимуляцию с получением большого числа яйцеклеток. Но, к сожалению, этот протокол требует долгой стимуляции. В последнее время в основном применяют ежедневные формы агонистов, причем в половинной дозе, то есть не 0, 1 мг, а 0, 05 мг ежедневно, что не так сильно подавляет функции яичников. Протоколы стимуляции на основе антагонистов Гн-РГ.
Вполне вероятно, что существующие сейчас виды стимуляции будут забыты после внедрения в рутинную практику рекомбинантных ЛГ, ХГЧ, антагонистов. В настоящее время нет какого-то одного идеального протокола, подходящего абсолютно всем пациентам и, вероятно, появления такого препарата и в будущем невозможно, учитывая основной принцип лечения бесплодия — максимально индивидуальное ведение пациентов, учитывая возраст, овариальный резерв, фактор бесплодия.
*** Статья не заменяет поход к вашему лечащему врачу, не стоит рассматривать как врачебную реккомендацию
*** Авторский материал запрещен к копированию и публикации
Вопрос бесплодия как никогда актуален для нашей страны и демографической ситуации, поэтому существует так много программ, направленных на развитие вспомогательных репродуктивных технологий. На сегодняшний день широко распространяется практика контролируемой индукции овуляции (КИО), индукции суперовуляции ( в рамках ЭКО или ИКСИ) для достижения долгожданной беременности.
Одним из основных методов лечения бесплодия в браке является искусственная стимуляция овуляции гонадотропинами. Цель этой стимуляции — контролируемый рост полноценного зрелого фолликула для дальнейшей пункции ооцита (при ЭКО) или индукции овуляции при КИО или ИКСИ. Такая практика контролируемой индукции овуляции позволяет гораздо упростить путь женщины к долгожданной беременности. КИО проводится рядовыми врачами на этапе амбулаторной помощи, при необходимости применения методик ВРТ (пункция ооцитов или ИКСИ), подготовленная к овуляции женщина с качественными зрелыми фолликулами направляется в специализированные центры и возвращается на этап ведения беременности и родов в рядовую женскую консультацию.
Распространение методик контролируемой индукции овуляции гонадотропинами значительно повышает шансы достижения беременности бесплодным парам как в материальном плане, так и во временном отрезке. Назначая протокол КИО на первичном уровне оказания медицинской помощи населению по акушерству и гинекологии – в женской консультации, значительно упрощается многострадальный путь от отчаяния и бесплодия к стимуляции овуляции и долгожданной беременности. Уколы для стимуляции овуляции при эко, совместная работа врачей государственных женских консультаций с государственными и частными центрами репродуктивной медицины в программах ЭКО значительно сокращает сроки осуществления процедуры и ее стоимость.
Каков смысл гормональной стимуляции овуляции?
В середине естественного менструального цикла на фоне умеренного снижения ФСГ происходит овуляция – разрыв одного доминантного фолликула. При индукции суперовуляции необходимых размеров для овуляции достигают несколько антральных фолликулов. Это достигается за счет долговременного поступления извне фолликулостимулирующего гормона в рамках протокола стимуляции.
Стимуляция овуляции: как, чем и зачем ее проводят
Стимуляция овуляции – процесс медикаментозной подготовки полноценной зрелой яйцеклетки в яичниках женщины для самостоятельной контролируемой овуляции, ИКСИ или пункции в протоколе ЭКО.
Назначить стимуляцию овуляции может рядовой доктор в районной женской консультации при наличии жалоб на бесплодие и после соответствующего обследования.
Показания для назначения контролируемой индукции овуляции с позиций доказательной медицины выделяют следующие:
- Наличие проходимых маточных труб;
- Подтвержденная фертильность партнера;
- Уровень фолликулостимулирующего гормона на 2й день МЦ не выше 15 МЕ/л;
- Возможность ультразвукового мониторинга роста фолликулов;
- Установлен I или II тип ановуляторного бесплодия;
- Бесплодие неясного генеза;
- Наличие менее 6 циклов стимуляции овуляции в анамнезе.
Для большей ясности стоит уточнить такой момент, как типы ановуляторного бесплодия:
На фоне такой градации ановуляторного бесплодия следует еще раз напомнить о необходимости тщательного обследования бесплодной супружеской пары ДО начала применения любого из протоколов стимуляции овуляции.
Препараты, используемые для стимуляции овуляции, делятся на две группы по механизму воздействия:
Проводится стимуляция овуляции гормональными препаратами, которые делятся на следующие группы:
(Меногон, Пергонал, Менопур)
(Пурегон, Гонал-ф (препараты фсг для стимуляции овуляции)
(Прегнил, Профази, Овитрель)
(Серофен, Кломид, Клостилбегит).
- Препараты фсг для стимуляции овуляции. Прямые индукторы фолликулярного роста – препараты, содержащие гонадотропины и восполняющие их недостаток в организме (гонал ф для стимуляции овуляции), также применяется стимуляция овуляции пурегоном.
- Непрямые индукторы фолликулярного роста – препараты, стимулирующие выработку собственного ФСГ.
- Менопаузальный человеческий гонадотропин – аналог фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов, которые ответственны за созревание фолликула и овуляции (стимуляция овуляции мерионалом). Одним из таких препаратов является менопур, стимуляция овуляции имеет значительны эффект.
- Гормон, стимулирующий фолликулярный рост – альфа- и бета-фоллитропин, более выраженный эффект, чем у менопаузального человеческого гонадотропина. Может восполнять количество ФСГ при подавленной выработке собственного.
- Хорионический гонадотропин – натуральный гормон беременности, на созревший фолликул оказывает стимулирующее к овуляции действие, поддерживает функцию желтого тела после овуляции (широко используется прегнил при стимуляции овуляции).
- Таблетки для стимуляции овуляции, оказывающие антиэстрогенное действие – нестероидные антиэстрогены (схемы стимуляции овуляции клостилбегитом и укол хгч), при гипоэстрогении оказывает умеренное эстрогенное действие, при гиперэстрогении – антиэстрогенное; в малых дозах стимулирует выработку пролактина, ФСГ, ЛГ, тем самым стимулирует овуляцию, в больших дозах подавляет выработку гонадотропинов.
Цель и препараты для стимуляции овуляции при эко
Процесс стимуляции овуляции регулируется протоколом ЭКО, который может варьироваться в различных клиниках.
Основное направление стимуляции выглядит следующим образом: после тщательного обследования семейной пары назначается с 3-5 дня менструального цикла препарат для стимуляции роста фолликула. Далее проводится ультразвуковой мониторинг роста фолликула в динамике. Когда по УЗИ диаметр фолликула достигнет 20 мм и более возможны два варианта исхода: укол стимулирующего овуляцию препарата или же пункция с забором ооцитов для ЭКО и последующей подсадки эмбрионов.
Как и у всех лекарственных средств, у гонадотропинов есть свои противопоказания к применению:
- Психические заболевания;
- Индивидуальная непереносимость препаратов;
- Декомпенсированные соматические заболевания (ССС, эндокринные патологии);
- Новообразования невыясненного характера;
- Маточные кровотечения без известной причины.
В силу многих факторов первые стимуляции рекомендуется проводить непрямым индуктором фолликулярного роста. В виду простоты использования и низкой стоимости популярен препарат Кломифен цитрат (КЦ). Но назначают его только при II типе ановулятрного бесплодия.
В остальных случаях бесплодия более распространены к применению непрямые индукторы фолликулярного роста, содержащие ФСГ.
Кратность и длительность приема препаратов врач подбирает индивидуально, в зависимости от ответа ткани яичника на вводимый препарат.
Группа показаний для назначения препаратов ФСГ:
И все же, есть определенные факторы, которые имеют значительный вес в формировании ответа организма женщины на гонадотропины для стимуляции овуляции:
- Характер и длительность менструального цикла;
- Величина антимюллеровского гормона до стимуляции;
- Показатель уровня ФСГ на 2й-3й день менструального цикла;
- Количество и объем оперативных вмешательств на яичниках, маточных трубах и матке в анамнезе;
- Индекс массы тела, возраст, расовая принадлежность женщины;
- Количество антральных фолликулов по УЗИ до стимуляции.
Исключительную важность в процессе КИО для исхода как ЭКО, так и природного зачатия, имеет время введения стимулятора разрыва фолликула – стимуляция овуляции хорионическим гонадотропином.
Исследования многих ученых и врачей в протоколах ИСО и ЭКО установили, что инъекция ХГЧ является пусковой кнопкой для разрыва фолликула и высвобождения яйцеклетки.
Назначается укол ХГЧ только тогда, когда доминантный фолликул или 3-5 фолликулов будут иметь размер в восемнадцать — двадцать миллиметров. Лишь в этом случае введение инъекции будет результативным и фолликул сможет лопнуть, освободив зрелую и, главное, качественную женскую половую клетку.
Отследить момент, необходимый для индукции овуляции, можно несколькими способами.
- Трансвагинальный УЗ-мониторинг с допплерометрией. Самый простой способ контролировать в динамике ответ яичников на гонадотропины и рост фолликулов. В зависимости от протокола стимуляции ХГЧ назначают когда один или несколько доминантных фолликулов достигнут значения 20 мм в диаметре.
- Лабораторный контроль уровня ЛГ – лютеинизирующий гормон, так же как и ХГЧ, является триггером овуляции.
- Лабораторный контроль уровня эстрадиола Е2 – отлично зарекомендовал себя в случаях, когда есть риск получения синдрома гиперстимуляции яичников в ответ на стимуляцию гонадотропинами, когда имеется сниженный овариальный резерв. В комбинации с УЗ методом диагностики позволяет провести раннюю профилактику этого синдрома.
Спорным является вопрос об индукции овуляции у пациенток с синдромом поликистозных яичников. При использовании у них препаратов прямой индукции в большинстве случаев формируются одновременно несколько доминантных фолликулов, что ведет к синдрому гиперстимуляции яичников, повышает риск многоплодной беременности и абортивного исхода в полученной беременности. У таких женщин необходимо тщательно контролировать ответ на вводимые препараты и регулировать их дозировку.
Применяется в современной практике два типа стимуляции – step-up и step-down режимы.
- step-up режим: назначается ФСГ 37-50 МЕ в сутки подкожно. Через 7 суток проводится контроль и: если роста фолликулов не наблюдается — доза увеличивается вдвое, если рост есть – доза сохраняется прежней.
- step-down режим: назначается ФСГ изначально в максимальных дозах 100-150 МЕ в сутки, еженедельно происходит ступенчатое снижение дозы под контролем роста фолликулов.
- используются минимальные дозы гонадотропинов;
- отлично работает у пациенток со сниженным овариальным резервом;
- подходит для возрастных женщин;
- за весь цикл стимуляции готовится от 1 до 5 качественных яйцеклеток;
- перенос эмбриона осуществляется в естественном цикле вне стимуляции.
Программа была в разработке с 90х годов, когда по всем миру значительно увеличилось число возрастных пар, обратившихся с проблемой бесплодия в клиники репродуктологии.