- Специальность ВАК РФ 14.00.01
- Количество страниц 275
- Скачать автореферат
- Читать автореферат
Оглавление диссертации доктор медицинских наук Шахова, Марина Александровна
Список’ примятых сокращений 4
Глава 1. Вспомогательные репродуктивные технологии в лече- 15-63 ннн мужского бесплодия (Обзор литературы).
I. I. Этиология и патогенез мужского бесплодия 15
1.2. Вспомогательные репродуктивные технологии прн муж- 26-47 ском бесплодии
1.2.1. Искусственная инсеминация прн мужском бесплодии 28
1.2.2. Программа экстракорпорального оплодотворения н пе- 38-48 реноса эмбриона с техникой инъекции сперматозоида в цитоплазму ооннта при мужском бесплодии
1.3. Обработка спермы а программах ВРТ 49
1.4. Агонисты к антагонисты гонадотропни-рнлизинг гормона 59-63 в программах вспомогательных репродуктивных технологий
Глава 2, Материалы и методы исследования 64
Глава Опенка клиннко’ла&ораторных характеристик бес- 85-97 плодных л яр с мужским фактором
3.).] Клини ко-лабораторная характеристика мужчин с бесплодием. включенных в программы ВРТ 85-92 3.1.2. Клини ко-лабораторная характеристика женщин бесплодных пар с мужским фактором 92
Глава 4, Результаты собственных исследований 98
4.1. Оценка эффективности программы искусственной инеемннации спермой мужа у бесплодных пар с мужским фактором j j j
4.2, Оценка эффективности программы экстракорпорального оллодотворения И переноса эмбрионов у бесплодных «ар с мужским фактором И 2
4.3. Оценка эффективности программы инъекции сперматозоида в цитоплазму ооцнта у бссплоди ых пар с мужским фактором | ^
4.4. Оценка эффективности проведения программы ииьекцни сперматозоида в цитоплазму ооцнта при азооспермии с использованием нативн ых и крнококсервнрованн ых сперматозоидов | j «
Бесплодный брак ■ важная и сложная медико-социальная проблема [1, 4, 5, 20, 49]. По данным эпидемиологических исследовании, представленных ВОЗ. в мире каждая седьмая пара бесплодна £ t S
Частота бесплодных браков в России составляет 12-15%, а в некоторых регионах достигает 20% и имеет тенденцию к рост>’, В этих условиях реализация детородной функции теми ларами, у которых она в силу различных причин нарушена, приобретает особое значение J58].
В последние годы отмечается неуклонный рост доли мужского фактора в бесплодном браке, которая достигает 30-50% [3,18, 38, 205, 297].
Мужское бесплодие — это патологическое состояние, которое развивается вследствие ряда заболеваний или суммарных патологических воздействий на репродуктивную систему мужчин. Его патогенез, структура, диагностика продолжают оставаться предметом многих дискуссий [20, 33. 55, 123, 150].
В конце XX века отмечается тенденция к снижению качества спермы у мужчин, проживающих в технологически развитых странах. Это явление, по вссй вероятности, служит отражением возрастающего влияния на организм человека вредных факторов, встречающихся в окружающей среде, на производстве, в быту, стрессовых ситуаций [ 16,93, 141, 150,288,298J,
Многообразие факторов, приводя ншх к мужскому бесплодию, возможность их сочетания затрудняют выбор необходимых методов диагностики и лечения. Восстановление репродуктивной функции растягивается во времени и негативно отражается на эффективности лечения [7, 18,55, 82, 154, 186].
Анализ данных литературы но проблеме мужского бесплодия в браке свидетельствует о том, что, несмотря на значительные успехи во внедрении в клиническую практику новых диагностических и лечебный репродуктивных технологий, она далека от окончательного разрешения [18, 58, 96].
В зависимости от выявленных причин мужского бесплодия предусматриваются различные виды лечения, которые можно разделить на консервативные, хирургические и программы ВРТ,
Лечение мужского бесплодия позволяет восстановить естественную фертильность в тех случаях, когда оно обусловлено поддающимся устранению ‘л пологи чес ким фактором, выявленным в ходе обследования. К таким факторам относятся урогеинтальная инфекция, некоторые гормональные нарушения, например гипернролактинемня или дефицит гонадотропинов. Но возможности медикаментозной терапии при различных нарушениях, обуславливающих патозооепермию, крайне ограничены [41, 102, 121, 932, 149].
Хирургические методы лечения мужского бесплодия используются гораздо реже и показаны при варнкоцсле, крипторхизме, опухолях гипофиза или яичка. Ряд авторов считают хирургическое лечение нарнкоиеле эффективным, поскольку улучшение показателей зякулята позволяет восстановить репродуктивную функцию [44,98, 124). Согласно другим исследованиям, целесообразность проведения оперативного лечения ставится пол сомнение, так как параметры сперматогенеза остаются без существенных изменений, и проблема бесплодия в браке продолжает оставаться нерешенной [15, 186, 2881.
В связи с этим применение программ ВРТ в восстановлении фертнль-ностн у бесплодных пар с мужским фактором, позволяющих реализовать функцию деторождения при различных заболеваниях, которые ранее считались абсолютно бесперспективными, является одной из актуальных проблем репродуктивной медицины 19.42,26,97,244 ].
Но в литературе недостаточно данных о дифференцированных подходах к восстановлению фсртнлыюстн при мужском факторе бесплодия с применением программ ВРТ. Речь идет о восстановлении фертильности у партнерш пациентов с бесплодием, а не о лечении самого заболевания, вне эзвиснмостн от анамнеза, перенесенных оперативных вмешательств, функционального состояния репродуктивных органов мужчины.
Вспомогательные репродуктивные технологии, дающие возможность абстрагироваться от анатомических и иммунологических причин ннфертнль-ностн мужчин, решают процесс оплодотворения на клеточном уровне, где можно выделить две основные причины неудач: недостаточное количество сперматозоидов или их отсутствие в эякуляте и их функциональная неполноценность. Для повышения прогноза фертильностн важно использовать такую технологию обработки спермы, которая гарантированно позволит отобрать нормальные, функционально активные сперматозоиды из эякулята в достаточном количестве. К такой технологии, по данным ведущих эмбриологов в настоящее время относится методика центрифугирования спермы в градиенте плотности [ 107,118,18], 239.285].
Однако в то время когда в лечении женского бесплодия уже достигнуты значительные успехи с применением программ ВРТ, [42, 54, 103, 261] п лечении мужского бесплодия методами ВРТ остается много спорных вопросов <26, 153,247,290].
В доступных публикациях практически отсутствуют сведения о последовательности, обоснованности и длительности лечения бесплодных пар с мужским фактором в зависимости от выраженности данных нарушений сперматогенеза, а также о взаимосвязи этих процессов с частотой наступления беременности.
Накопленный опыт свидетельствует о необходимости научной систематизации данных, что позволит конкретизировать подходы к восстановлению фертильностн у данного контингента больных и повысить эффективность лечения.
Развитие вспомогательных репродуктивных технологий идет параллельно с прогрессом фармакологии. Существенный шаг вперед был сделан в результате внедрения протоколов, включающих использование аналогов го-надолнберина ■ антагонистов и агоннстов гон&зогропнн-рнлизинг гормона
Но в настояике время нет единого мнения о выборе оптимального протокола стимуляции суперовуляции в программах ЭКО и НКСИ. который с одной стороны, позволил бы обеспечить адекватный фолднкулогенез, получение зрелы* ооиитов, эмбрионов и высоких показателей беременности, а с другой стороны — характеризовался бы минимальной вероятностью осложнений [115, 184,248, 273].
Исходя из вышесказанного, исследование эффективности н безопасности применения агонистов и антагонистов ГнРГ в схемах стимуляции суперовуляции у бесплодных пар с мужским фактором, включающих практически здоровых женщин, представляется крайне актуальным.
Эффективность программ ВРТ определяется проведением нескольких последовательных попыток, совокупность которых выражается в кумулятивном проценте беременности и родов, значшельно повышающемся от числа попыток. Система финансирования программ ВРТ сграховыми компаниями, полностью покрывающими расходы на обеспечение всего пакета программ, позволяет получить наиболее высокие результаты лечения.
В России в настоящее время разрабатывается программа государственного финансирования ВРТ, требующая больших финансовых затрат с учетом высоких показателей бесплодия во всех регионах федерации н дорогостоящих методик данных программ. До сих пор проведение программ ВРТ обеспечивается личными средствами пациентов, что может накладывать отрицательное влияние на выбор и тактику применения данных технологий.
В связи с этим, возникла необходимость изучения большого накопленного опыта в Европе в течение десятка лет применения программ ВРТ в условиях страховой медицины, которая обеспечивает финансирование полного пакета программ ВРТ и при этом проводит объективную оценку эффективности программ но результатам всех исходов проводимых попыток, включая данные о рождении ребенка из родовспомогательных учреждений.
Разработка алгоритма восстановления фертильности у бесплодных пар при мужском факторе иа основе объективной оценке эффективности репродуктивных и экономических показателей по данным страховой медицины позволит добиться получения максимальной продуктивности в реализации программ ВРТ у данного контингента бесплодных пар.
По отчетам ВОЗ система здравоохранения Фракции с 2000 года находится на первом месте в мире. Страховал медицина Франции занимает одно из ведущих мест среди стран Европы по объему финансируемого пакета программ ВРТ (шесть попыток искусственных ннсемннэиий и Четыре ПОПЫТКИ ЭКО/ИКСИ). Поликлиника Университетского Госпиталя Клермои-Ферран, включающая подразделение ЭКО, руководимое профессором Пули Ж.-Л. президентом национальной ассоциации реяродупологов Франции, с 2002 года входит в рейтинг 3-х лучших гинекологических клиник Франции, где была сделана первая в мире эндоскопическая операция.
Цель нсслелойяинн: повышение эффективности лечения и разработка принципов восстановления фертильностн при не пользован ни современным программ ВРТ при мужском факторе бесплодия.
1. Изучить кдннико-лабораторные особенности бесплодных пар с мужским фактором при реализации программ ВРТ.
2. Определить критерии показателей спермы, позволяющие проведение программы искусственной инсеминации спермой мужа у бесплодных пар с мужским фактором и определить эффективность ее проведения,
3. Провести комплексный анализ эффективности реализации программы экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов у бесплодных пар с мужским фактором в зависимости от основных дискриминационных показателей спермограммы.
4. Оценить эффективность проведения программы экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов с техникой интрацитонлазматнческой инъекции сперматозоида у бесплодных пар с мужским фактором и зависимости от характера нарушений сперматогенсза.
5. Определить показания и эффективность реализации программы искусственной инсеминации спермой донора у бесплодных пар с мужским фактором.
6. Сравнить эффективность использования нативных и криоконсер-внрованных экстрагированных сперматозоидов при азооспермии в программе ИКСИ у бесплодных пар с мужским фактором.
7. Определить эффективность применения агонистов и антагонистов ГаРГ в схемах стимуляции суперовуяяцин у бесплодных пар с мужским фактором.
8. Разработать алгоритм восстановления фсртильиостн с применением современных программ ВРТ при мужском бесплодии в зависимости от нарушений сперматогенеза.
Впервые на основании комплексного исследования дано заключение об эффективности проведения современных программ вспомогательных репродуктивных технологий — ИИСМ, ЭКО и ПЭ, ИКСИ, ИИСД у бесплодных пар с мужском фактором и определены основные дискриминационные показатели спермограммы. при которых возможно проведение каждой программы.
Впервые определены роль и место программ ИИСМ. ЭКО н ПЭ, ИКСИ в процессе восстановления фертнльностн при мужском бесплодии с применением обработки спермы в градиенте плотности.
На основе сравнительной оценки эффективности применения нативных и криоконсервнрованных экстрагированных сперматозоидов прн азооспер-мнн доказано преимущество не пользования крноконсер&нрованных сперматозоидов и программе И КС И,
Изучены особенности н дана сравнительная оценка эффективности использования схем стимуляции суперовуляпни с применением антагонистов и агонистов ГнРГ у пациенток бесплодных пар с мужским фактором.
Впервые дана сравнительная оценка эффективности различных программ ВРТ при мужском бесплодии по данным репродуктивных и экономических показателей.
Впервые разработан алгоритм дифференцирован!юго применения современных программ ВРТ в зависимости от различных форм и степеней нарушений сперматогенеза и их коррекции с использованием современной эмбриологической методики обработки спермы.
В результате проведенной работы для восстановления фертильносгн бесплодной пары с мужским фактором обоснованы критерии показателей спермы, полученные после обработки в градиенте плотности, определяющие дифференцированное применение программ ВРТ: ИИСМ, ЭКО, ГОССИ, ИИСД
С применением экономических расчетов обоснована необходимость назначения программы ИИСМ на первом этапе назначений вспомогательных репродуктивных технологий у бесплодных пар с мужским фактором при соответствующих показателях слермо граммы, проведении отработанного протокола н определено оптимальное количество ее попыток.
Оптимизирована тактика выбора протокола назначения стимуляции супсровуляцнн с применением агонистов гонадотропин-релизинг гормона.
Показано преимущество использования крноконсервированных экстрагированных сперматозоидов при азооспермии в программе ИКСИ.
Разработай, научно обоснован и рекомендован для широкой клннической практики алгоритм восстановления фертнльностн при мужском бесплодии с применением современных программ вспомогательных репродуктивных технологий,
По данным диссертации опубликовано 24 научные работы.
Апробация диссертации проведена на мсжклнннческой конференции сотрудников отделения вспомогательных репродуктивных технологий в лечении бесплодия и отделения сохранения и восстановления репродуктивной функции женщин 10 октября 2006г. и на анробацнонной комиссии ФГУ «НЦ АГиЛ Роемсдтехнологнйй 16 октября 2006 г.
Положения, иыноснмыс мл на шизу
1. Программа ИИСМ является эффективным методом восстановления фертильности у бесплодных пар с мужским фактором при определенных показателях спермы и проведении отработанного протокола, включающего обязательную стимуляцию овуляции, обработку спермы в градиенте плотности и технику внутрнматочного введения.
2. Программа ЭКО является эффективным методом восстановления фертильности у бесплодных пар с мужским фактором при получении достаточного количества быстро подвижных сперматозоидов и процента их типичных форм после обработки спермы в градиенте плотности, обеспечивающие нормальный (адекватный) процесс оплодотворения.
3. Программа ИКСИ является методом выбора в восстановлении фертильности у бесплодных пар с мужским фактором при тяжелых формах патозооспермии, когда возможно получение единичных мужских гамет из эякулята, яичка и придатка яичка Эффективность программы зависит от зрелости полученных гамет.
4. Эффективность программ ИКСИ при использованием натнвных и криоконсервированных экстрагированных сперматозоидов равноценна. Применение криоконсерннрованных сперматозоидов практичнее, чем натнвных за счет значительной разницы в отмене циклов стимуляции суперовуляцни, обусловленных отсутствием сперматозоидов при их заборе в день ИКСИ,
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.
На конгрессе с докладами выступили ведущие специалисты в области репродуктивных технологий России, Украины, Израиля, Франции, Германии, Дании, Бельгии, Великобритании, Японии, США, Индии, Кыргызстана, Узбекистана, Таджикистана, Казахстана, врачи акушеры-гинекологи, представители центров ЭКО, андрологи, эндокринологи, занимающиеся лечением бесплодия.
В октябре 1995 г. в Казахстане была открыта первая лаборатория ВРТ. За два последних десятилетия из малодоступных и уникальных методик, внедренных только в наиболее развитых странах, технологии ВРТ стали достоянием всего мира. Усилиями ведущих ученых из разных государств были внедрены в клиническую практику методики, существенно повысившие качество и эффективность проводимых программ. Криоконсервация эмбрионов и ооцитов, ИКСИ, программы с донорскими ооцитами, преимлантационная генетическая диагностика, суррогатное материнство дали надежду иметь детей более чем 90 % пациентов с бесплодием.
— В Казахстане успешно осуществляют свою деятельность 17 центров ЭКО, в том числе 14 частных клиник по репродуктивной медицине. С 2010 г. в рамках ГОБМТ было профинансировано около 2000 программ ВРТ. В 2015 г. государством будут оплачены 750 программ. В год в стране проводят 6000 операций по искусственному оплодотворению. Как минимум половина случаев заканчиваются беременностью. Благодаря бюджетным программам в Казахстане только в 2010–2013 гг. родилось 650 детей!
Вячеслав Нотанович также обозначил основные цели Конгресса, среди которых: создание концептуальной доктрины диагностики, лечения и профилактики бесплодия с учетом современного развития медицины; определение основных организационно-методических направлений внедрения ВРТ в РК; обсуждение и разработка нормативно-правовой базы, внедрение принципов квалифицированной медицины в репродуктологии и др. Профессор также вручил почетные золотые медали заслуженному деятелю Республики Казахстан, доктору медицинских наук, профессору Н. А. Каюповой и директору Института репродуктивной медицины Т. М. Джусубалиевой — тем специалистам, которые стояли у истоков становления ВРТ в Казахстане.
Депутат Мажилиса Парламента РК, член Комитета по социально-культурному развитию Мажилиса Парламента РК Петухова Н. М. приветствовала всех участников Конгресса от имени Парламента РК:
Благодаря усилиям и колоссальной работе КАРМ мы достигли больших высот в области ВРТ и лечения бесплодия.
Желаю участникам Конгресса приятных и полезных дискуссий, которые будут способствовать развитию репродуктивной медицины в нашей стране и лечение бесплодного брака будет еще более успешным и эффективным!
На Конгрессе были рассмотрены актуальные вопросы в области репродуктивных технологий, в частности многоплодие при ВРТ. Сегодня данный аспект является не менее важным, чем рост эффективности программ. Специалисты обсудили необходимость нормативного регулирования числа переносимых эмбрионов в пользу селективного переноса одного или двух эмбрионов по показаниям, поскольку при многоплодной беременности с использованием ВРТ нередки негативные результаты.
На сегодняшний день лечение методами ВРТ в нашей стране прошли около 40 тыс. супружеских пар. Эффективность лечения выросла в среднем от 15 до 40 %.
Основными причинами женского бесплодия были названы генетический, маточный, иммунологический и др. факторы, но важнейшим по-прежнему остаются аборты, а также ожирение. Ведь частота бесплодия у женщин с ожирением составляет 33,6 % по сравнению с 18,6 % среди женщин с нормальной массой тела.
Отрадно, что современная медицина не стоит на месте и в нашей стране продолжается внедрение новейших технологий в диагностику и лечение различных форм бесплодия. В 2014 г. впервые в Центральной Азии внедрен микрохирургический метод получения сперматозоидов при тяжелых формах мужского бесплодия. Началась работа по внедрению методики криоконсервации ткани яичника, что является хорошей перспективой для онкологических больных.
Участники узнали, что такое менеджмент бесплодного брака, при котором диагностика причин бесплодия должна продолжаться не более 3 месяцев, целесообразность ожидания наступления беременности после окончания лечения — не более шести месяцев, и применение вспомогательных репродуктивных технологий является финальным этапом лечения. Ознакомились с основными принципами лечения женского и мужского бесплодия.
Специалисты обсудили актуальные вопросы врожденных пороков развития у детей, родившихся в результате применения ВРТ, включая генетические дефекты, комплексный подход в лечении бесплодия и подготовке пациентов в программах ВРТ, ЭКО без финансовых ограничений (показатели успеха), течение раннего неонатального периода у детей от односложной беременности после ЭКО и др.
В рамках Конгресса состоялась выставка, посвященная репродуктивной медицине, с участием производителей лекарственных средств и медицинской техники, представителей центров ЭКО г. Алматы, на которой специалисты и все желающие могли получить квалифицированную консультацию фармацевтов, производителей лекарственных препаратов, врачей-репродуктологов, гинекологов по вопросам планирования семьи.