Для того, чтобы более точно разобраться в интересующем вопросе, необходимо ознакомиться с неотъемлемыми составляющими тромбофилии. Это, конечно же, кровь и ее функции.
Функции
Кровь-это самая важная жидкость, находящаяся в организме человека. Кровь выполняет множество жизненно важных функций:
- транспортную, разносит кислород по тканям организма, обеспечивает транспорт кислорода от легких в ткани, а углекислый газ, наоборот, от тканей органов к легким для его выведения во время выдохом. Также важным является перенос продукта внешнесекреторных желез эндокринной системы, в том числе и гормонов. Гормоны играют значительную роль в репродуктивной функции организма.
- защитная, заключается в участии клеток крови в образовании клеточного и гуморального иммунитета. Так лейкоциты обладают свойством уничтожать чужеродные клетки и микробы. А лимфоциты вырабатывают антитела или уничтожают инфекцию.
- гомеостаз крови, заключается в поддержании стабильного рН баланса в организме в целом.
- гемостаз крови. Эта функция заключается в сохранении состояния крови, участвует в свертывании крови. Свертывание крови, т.е коагуляция лежит в основе образования тромба.
Каков же состав крови? К клеткам крови относят лейкоциты, тромбоциты и эритроциты. Эти элементы нерастворимые составляющие крови. Тромбоциты выполняют важнейшую функцию-участвуют в процессе свертываемости крови. К жидкой части относится плазма крови. Плазма является водным раствором в составе, которой находятся электролиты, питательные вещества, метаболиты, белки, витамины.
Что же такое тромбофилия Это врожденный или приобретенный порок в работе системы крови, а именно в процессе свертываемости, который приводит к высокой вероятности склонности к тромбообразованию.
Классификация
Тромбофилия классифицируется на врожденные и приобретенные:
Признаки
Клинически тромбофилии проявляются по-разному, в зависимости от места локализации тромба и насколько он закрыл просвет сосуда. О наличии тромбов в артериях может свидетельствовать приступы сердечной недостаточности в молодом возрасте, молодые ишемические инсульты, частое не вынашивание беременности и гибель плода на ранних сроках. Если же тромб находится в венах нижних конечностей, то в этом случае будет отмечаться тяжесть в ногах, отечность, боль распирающего характера. При наличии тромбов в сосудах кишечника отмечается острая боль, тошнота иногда рвота. В том случае, когда тромб образуется в венах печени, отмечается болезненность в области эпигастрии, отечность передней брюшной стенки, асцит. Таким образом, наиболее распространенными проявлениями являются:
- отечность, онемение, болезненность в области локализации тромба;
- инсульты и инфаркты у молодых людей;
- кровохарканье при наличии тромба в легочной артерии;
- нарушение течения беременности, выкидыши.
Диагноз заподозрить можно при наследственном факторе в анамнезе, при наличии соответствующих жалоб и характерных результатов лабораторных исследований. В клиническом анализе крови наблюдается повышенное количество эритроцитов, а также тромбоцитов. В коагулограмме повышение протромбинового индекса. При тромбофилии в крови отмечается увеличение белка, который остается после разрушения тромба, Д-димера.
Нарушения в работе кровеносной системы, а особенно повышенная коагуляция крови приводит к серьезным последствиям. К сожалению, эта проблема на ранних стадиях развивается без ярко выраженных симптомов, поэтому ее выявить на начальном этапе развития сложно, а субклиническая форма склонна протекать бессимптомно. Тромбофилия является одной из основной причин в сложности наступления беременности. Из-за васкуляризации эндометрия при тромбофилии, имплантация эмбриона значительно усложнена и вследствие этого развивается бесплодие. Так же тромбофилия приводит к нарушению функции яичников, которая проявляется в выработке несозревшего фолликула с формированием нарушенной яйцеклетки. В этом случае наступает ановуляторное бесплодие.
Во время планирования беременности с помощью методов ЭКО следует начать с подготовки к протоколу. Ранняя профилактика такого заболевания значительно повышает шансы на успешное ЭКО при тромбофилии, обеспечивая нормализацию процессов имплантации эмбриона и образование плаценты. Если же терапия тромбофилии назначается уже после имплантации эмбриона и образовании плаценты, на более поздних сроках, это может грозить осложнениями в течении беременности и возможными выкидышами. В подготовке к беременности важно провести профилактику ввиду того, что беременность сама по себе у женщины вызывает гиперкоагуляцию крови. Стоит учитывать, что любая инфекция только способствует развитию тромбообразования, поэтому следует регулярно проводить санацию возможных очагов инфекции. Обязательное применение антикоагулянтов после оперативных вмешательств даже таких как лапароскопия с целью диагностики, выскабливание при диагностике, после биопсии эндометрия. Антикоагулянтные препараты назначаются также и во время вынашивания плода, и после родоразрешения. Во время профилактики следует принимать препараты гепарина, предпочтительно, низкомолекулярного, витаминные препараты с высоким содержание витаминов группы В, полиненасыщенные жирные кислоты Омега 3, препараты производные прогестерона, фолиевая кислота.
Во время предимплантационной подготовки при повышенной свертываемости крови дозировка фолиевой кислоты может увеличиваться от обычной дозы в 400 мкг до мегадоз. Стоить отметить важность назначения витамина В9 при гипергомоцистеинемии. При этом патологическом состоянии, прежде всего, повреждается внутренняя структура сосуда из-за повышенного уровня содержания гомоцистеина, который достаточно хорошо проникает через плацентарный барьер и вызывает нарушения. Фолиевая кислота способна снизить уровень гомоцистеина. Кроме этого фолиевая кислота снижает риск развития дефектов нервной трубки плода, наступления преждевременных родов и рождение недоношенных детей. Участвует в росте и пролиферации иммунных клеток, повышая защитные свойства организма. Также в комплексе с витамином В12 назначается для профилактики анемии, которая довольно часто встречается у беременных. При таком состоянии как тромбофилия снижается уровень выработки организмом собственного прогестерона. По этой причине во время планирования беременности на этапе подготовки назначаю микронизированный прогестерон. Прогестерон участвует в подготовке организма к беременности и имплантации эмбриона. Также он важен на протяжении всей беременности и влияет на вынашивание, участвует в подготовке молочных желез к лактации. Назначение полиненасыщенных жирных кислот обосновывается тем, что они принимают участие в реологических свойствах крови, оказывая антиагрегатное действие. Участвуют в нормализации гормонального фона беременной женщины, что снижает риски замерших плодов и преждевременных родов. Обладая гиполипидемическим действием, угнетает синтез липопротеидов и триглицеридов, участвует в жировом обмене веществ. Пользу полиненасыщенные кислоты приносят, регулируя сосудистый тонус капилляров тем самым нормализуя давление. Употребление омега3 при тромбофилии перед лечением бесплодия методом экстракорпорального оплодотворения повышает шансы на успех почти в два раза.
Итак, важно проводить УЗИ диагностику чаще, чем при обычной беременности. И самое главноенеобходимо обращать внимание на результаты допплерометрии. В первом триместре, на ранних сроках наблюдается васкуляризация сосудов плаценты, что влечет за собой плацентарную недостаточность. Именно поэтому в сроке до 10 недель необходимо пройти трехмерную эхографию маточно-плацентарного кровотока. Этот метод позволит диагностировать дальнейшее развитие беременности и дает возможность скорректировать лечение.
Со второго триместра необходимо контролировать развитие плода с помощью фетометрии, допплерометрии, КТГ плода. На этом этапе продолжается прием низкомолекулярного гепарина, который не проникает через фетоплацентарный барьер. Имеет значительно меньший риск развития кровотечения. Противотромботическая терапия проводится строго под контролем результатов анализов крови (коагулограмма). Третий триместр ведется, так же как и второй при условии отсутствия осложнений. Обычно беременные с тромбофилией вынашивают беременность в основном только до 35-37 недель. Параллельно с приемом основных препаратов, направленных на угнетение проявления тромбофилии, необходимо принимать дополнительные витаминные комплексы для беременных, препараты железа. Эффективная терапия позволяет предотвратить возникновение тромбозов и тяжелых форм гестоза, которые могут возникнуть на фоне протекающей беременности. При адекватной терапии и внимательном ведении беременной с таким заболеванием, как тромбофилия показатели приходят в норму. Далее с течением беременности показатели остаются на уровне, характерном для беременности, наступившей естественным путем.
Только индивидуальный подход к методу терапии и выбору протокола ЭКО позволяет прийти к благоприятному исходу лечения бесплодия при тромбофилии.
Наследственная тромбофилия – склонность к образованию тромбов в сосудах, обусловленная генетическими факторами. Ее наиболее распространенные формы были открыты еще в конце 80-х годов прошлого века, что способствовало более четкому пониманию механизмов тромбозов и расширению возможностей своевременной диагностики тромбофилических состояний.
Чем опасна генетическая тромбофилия?
Было проведено множество исследований, доказывающих, что наследственная тромбофилия может стать причиной бесплодия, неудачных попыток ЭКО , а также осложнений при использовании гормональной контрацепции и проведении ЗГТ .
Также наследственная тромбофилия может лежать в основе таких акушерских осложнений, как:
- неоднократное самопроизвольное прерывание беременности на сроке до 37 недель;
- отставание плода в физическом развитии;
- внутриутробная гибель плода;
- мертворождение;
- преэклампсия;
- отслойка плаценты, которая была правильно расположена.
Скрытая приобретенная (антифосфолипидный синдром) или генетическая тромбофилия, как правило, проявляются во время беременности. Это связано с тем, что вынашивание плода всегда сопровождается физиологической гиперкоагуляцией (повышенной свертываемостью крови). У женщины с наследственной тромбофилией могут развиваться как тромбозы, так и различные акушерские осложнения.
Диагностика наследственной тромбофилии
Очень важно заблаговременно выявить патологию, поэтому обследование на наличие АФС и генетической тромбофилии может быть рекомендовано всем женщинам с отягощенным тромботическим анамнезом, бесплодием и акушерскими осложнениями.
Исследование системы гемостаза
- АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время);
- тромбоэластограмма (графическая информация, отображённая анализатором TEG, измеряет 5 основных параметров образования и растворения сгустка);
- агрегация (функция) тромбоцитов на 4 индукторах (АДФ, ристомицин, коллаген, арахидоновая кислота);
- волчаночный антикоагулянт;
- Д-димер и РКМФ (маркёры тромбообразования);
- парус-тест (глобальный тест определения нарушений в системе протеина С).
- иммуноферментный анализ (ELISA-тест), позволяющий прямо определять концентрацию антител к b2–гликопротеину I, протромбину, аннексинуV, а также общий уровень всех антифосфолипидных антител.
- анализ на гомоцистеин;
- анализ крови на протеины С и S и антитромбин 3 (наследственный дефицит этих естественных антикоагулянтов связан с повышенным риском тромбоза вен);
- определение уровня фолиевой кислоты.
Генетическое исследование, которое включает в себя поиск более чем 20 мутаций (генетических тромбофилий) и полиморфизмов генов, участвующих в формировании предрасположенности к гиперкоагуляции (повышенной свертываемости крови) и тромбообразованию во время беременности.
С воевременная диагностика, ранняя антикоагулянтная и антиагрегантная профилактика, индивидуальный подход и избирательная терапия позволяют в подавляющем большинстве случаев добиться успешного наступления и вынашивания беременности, предотвращая повторные осложнения в гестационном периоде.
Антикоагулянтная и антиагрегантная терапия
Для профилактики венозного тромбоэмболизма беременным назначают низкомолекулярные гепарины (НМГ), дозировка которых зависит от массы тела и рекомендаций конкретного производителя. Для оценки эффективности лечения мы используем наиболее значимый на данный момент метод количественного определения уровня гепарина в плазме путем измерения его анти-Ха активности.
Низкомолекулярные гепарины отменяют за 24 часа до кесарева сечения или непосредственно перед естественными родами. В послеродовом периоде их прием возобновляется через 8-12 часов после появления ребенка на свет. Терапию необходимо продолжать еще в течение 6 недель.
Антиагрегантная терапия должна быть прекращена до 36 недели беременности.
Оглавление диссертации Джанджгава, Жанна Гурамовна :: 2006 :: Москва
Глава I Неудачи ЭКО и материнская тромбофилия (Обзор литературы).стр.
1.1. Взаимосвязь между неудачами ЭКО и спектром материнской тромбофилии.стр.
1.2. Основные принципы подготовки к беременности женщин с тромбофилией и неудачами ЭКО.стр.
Глава II Общеклиническая характеристика больных. Материалы и методы исследования.стр.
2.1. Клиническая характеристика обследованных пациенток стр.
2.2. Методы исследования.стр.
Глава III Структура тромбофилии у женщин с бесплодием неясного генеза) неудачами ЭКО.стр.
Глава IV Основные принципы профилактики повторных неудач
ЭКО и выкидышей у женщин с тромбофилией.стр.
Введение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Джанджгава, Жанна Гурамовна, автореферат
Все большее распространение в мире получает метод лечения абсолютного женского бесплодия путем экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Частота наступления беременности, по данным разных центров ЭКО, находится в пределах 20-40% (Грищенко В.И., Петрушко М.П., Пинаев В.И., 2000). Для стимуляции суперовуляции в программе ЭКО используются большие дозы активных гормональных препаратов. В ответ на действие этих препаратов в яичниках созревает большое число фолликулов, продуцирующих стероидные гормоны — преимущественно эстрадиол и прогестерон. Концентрация стероидных гормонов в циклах стимуляции суперовуляции во много раз выше, чем в спонтанных циклах (Вихляева Е.М., 2002 г.).
Одно из самых серьезных осложнений программы ЭКО — синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ), при котором уровень стероидных гормонов особенно эстрадиола на порядок и более превышает таковой в спонтанном менструальном цикле (MacklonN.S., 2000).
СГЯ проявляется широким спектром клинических и лабораторных симптомов: от легких биохимических изменений, до угрожающих жизни нарушений гемостаза (Schenker J.C., 1997). Из литературы известно о влиянии стероидных гормонов на свертывающую систему крови (Meade T.W., 1997). Физиологические изменения параметров гемостаза выявлены при беременности, начиная с ранних ее сроков (Wood J.K., 1994).
Актуальность проблемы обусловлена ещё и тем, что в настоящее время все более широко используются схемы стимуляции суперовуляции с применением агонистов и антагонистов гонадолиберина (аГл), позволяющие достичь наступления беременности при проведении программы ЭКО.
Наиболее уязвимым этапом программы ЭКО на сегодняшний день являются период имплантации и ранние сроки беременности. По данным (Fernandes Н. et.el., 1998) частота раннего самопроизвольного прерывания беременности и неразвивающейся беременности в программе ЭКО остается высокой. Высказываются предложения о том, что одной из причин нарушения имплантации и раннего прерывания беременности могут быть изменения в системе гемостаза.
По данным Фанченко Н.Д., Леонова Б.В. и др. (2000 г.) сопоставление параметров гемостаза у пациенток программы ЭКО в эффективных и неэффективных циклах стимуляции показывает, что наиболее лабильными параметрами подверженными влиянию стимуляции суперовуляции и изменяющимися на ранних этапах эмбриогенеза, являются концентрации фибриногена, Д-димера и уровень АТ III.
Анализ показателей гемостаза позволяет выявить тромбофилию, наследственную или приобретенную (АФС), дефицит факторов свертывания, определить эффективность терапии антикоагулянтами, присутствие в пробе патологических ингибиторов свертывания, а также продуктов деградации фибрина/фибриногена. Все эти факторы нарушения гемостаза могут иметь место при стимуляции суперовуляции или в рамках программы ЭКО.
В связи с этим представляется необходимым вести поиск методов, позволяющих нивелировать возможные причины неэффективности попыток ЭКО и сиизить риск осложнений при проведении программы и дальнейшем течении беременности.
Данное исследование было проведено для изучения взаимосвязи между неудачами ЭКО у женщин страдающих бесплодием и материнской тромбофилией, а также разработки эффективной профилактики ранних выкидышей и тромбоэмболических осложнений на фоне гормональной стимуляции.
Оптимизация принципов подготовки к ЭКО пациенток с бесплодием и тромбофилией (антифосфолипидный синдром и генетические формы тромбофилии) и ведения гестационного процесса.
1. Изучить частоту циркуляции антифосфолипидных антител (АФА) и антифосфолипидного синдрома у женщин, страдающих бесплодием и неудачами ЭКО.
2. Изучить семейный тромботический анамнез у женщин, страдающих бесплодием и неудачами ЭКО.
3. Изучить4 частоту генетической формы тромбофилии у женщин, страдающих бесплодием и неудачами ЭКО.
4. Оценить эффективность гирудотерапии и антикоагуляптной терапии в процессе подготовки пациенток с бесплодием и неудачами ЭКО в анамнезе к экстракорпоральному оплодотворению.
5. Разработать принципы эффективной и безопасной профилактики ранних выкидышей и тромбоэмболических осложнений на фоне гормональной стимуляции при подготовке к ЭКО.
Научная новизна работы
В результате проведенного исследования впервые изучены принципы подготовки к ЭКО пациенток с бесплодием и тромбофилией (антифосфолипидный синдром и генетические тромбофилии). Впервые изучены частота циркуляции антифосфолипидных антител и антифосфолипидного синдрома, а также генетических форм тромбофилии у женщин, страдающих бесплодием и неудачами ЭКО.
Проведенное исследование показало высокую эффективность гирудотерапии и антикоагулянтной терапии в подготовке пациенток с бесплодием и неудачами ЭКО, что способствовало существенному снижению активирующего влияния стероидных гормонов на систему гемостаза в процессе проведения стимуляции суперовуляции и развития эмбриона на I ранних сроках беременности.
Проведенное нами исследование позволило пересмотреть традиционные взгляды на механизмы основных акушерских осложнений при неудачах ЭКО с точки зрения патогенетической роли тромбофилии. Установлены прогностически наиболее неблагоприятные сочетания различных форм тромбофилии для течения фертильного и гестационного процесса. Разработан алгоритм обследования женщин с бесплодием и повторными неудачами программы ЭКО в анамнезе с учетом патогенетической роли тромбофилии. Патогенетически обоснованная профилактика с применением гирудотерапии, низкомолекулярного гепарина, витаминов и антиоксидантов в процессе подготовки к беременности у женщин с бесплодием неясного генеза и ранними репродуктивными потерями и тромбофилиями позволили значительно улучшить результаты ЭКО и предупредить прерывание беременности на ранних ее этапах.
Положения, выносимые на защиту
1. Сочетание антифосфолипидного синдрома с одной или несколькими гомозиготными формами генетической тромбофилии является наиболее неблагоприятным фактором бесплодия неясного генеза, повторных неудач ЭКО и преэмбрионических потерь.
2. Важным фактором преэмбрионических потерь (одной из форм синдрома потери плода) является полиморфизм гена РА1-1 40/40, 4в/50 (ингибитор активатора плазминогена), вызывающий десинхронизацию процессов фибринолиза и фибринообразования в процессах имплантации плодного яйца и инвазии трофобласта.
3. Наиболее эффективной профилактикой повторных неудач ЭКО и преэмбрионических потерь, обусловленных разными формами тромбофилии, является использованием в качестве основной терапии низкомолекулярного гепарина, витаминов и антиоксидантов, начиная с фертильного цикла, в течение всего гестационного процесса.
Внедрение результатов работы в практику
Полученные данные внедрены в практику Медицинского Женского Центра, родильного дома №4 г. Москвы.
Основные положения работы доложены на конференции кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова и врачей родильного дома городской клинической больницы №67 г. Москвы.
Структура и объем работы
Диссертация изложена в традиционной форме. Состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.
Омская государственная медицинская академия, Омск
В статье рассмотрены аспекты применения низкомолекулярных гепаринов у женщин группы риска по тромботическим осложнениям в репродуктивной медицине.
Ключевые слова: генетическая тромбофилия, невынашивание беременности, антифосфолипидный синдром, низкомолекулярные гепарины, бемипарин.
Сведения об авторе:
Литневская М.А. – к.м.н., ОГМА
Pathogenic Aspects of LMWH Administration in Case of Thrombophilia as a Part of Assisted Reproductive Technologies
M.A. Litnevskaya
Omsk State Medicine Academy, Omsk
Paper reviews issues on the use of low-molecular-weight heparins in women of high thrombotic risk in reproductive medicine.
Keywords: inherited thrombophilia, miscarriage, antiphospholipid syndrome, LMWH, bemiparin.
Важнейшее значение при желании супружеской пары стать родителями имеет возможность зачатия и способность вынашивания желанной беременности.
Проблема бесплодного брака во всем мире приобрела в настоящее время не только медицинское, но и существенное социально-демографическое значение. По данным ВОЗ, частота бесплодного брака составляет 10–15% от числа супружеских пар и имеется тенденция к росту этого показателя. В отдельных регионах России, по данным ряда эпидемиологических исследований, этот показатель с каждым годом увеличивается и приближается в настоящее время к 20%. В нашей стране эта проблема приобретает особую значимость в связи с прогрессивным снижением рождаемости в последние десятилетия [1–4].
Активное внедрение в клиническую практику программы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и переноса эмбриона (ПЭ) делает актуальным повышение эффективности и профиля безопасности данных процедур для здоровья матери и будущего ребенка. Не каждая беременность приводит к материнству и после проведения этой высокотехнологичной методики.
Научные исследования, посвященные изучению физиологии и патологии системы гемостаза, дополнили сведения о механизмах различных видов тромбообразования, выявили ранее неизвестные наследственные дефекты системы гемостаза (тромбофилии) и некоторые иммунные формы тромбозов. По данным литературы, около 30% населения имеют генетические формы тромбофилии. Доказана важная роль этих нарушений в патогенезе различных видов патологии у матери и плода, привычном невынашивании беременности [5–7].
Неоспоримо доказано, что тромбозы магистральных сосудов и тромбоэмболия легочной артерии являются самыми серьезными осложнениями при тяжелых формах СГЯ и наиболее частыми причинами летальных исходов у данного контингента больных [10]. Описаны тромбозы глубоких вен конечностей, яремной, подключичной и нижней полой вен. Могут поражаться церебральные, позвоночные, подключичные, сонные, бедренные и брыжеечные артерии, аорта [8, 11].
При наличии генетических и приобретенных (антифосфолипидный синдром – АФС) форм тромбофилии могут иметь место субклинические аборты, что маскируется в виде бесплодия неясного генеза. У пациенток с бесплодием неясного генеза и неудачами ЭКО (при исключении всех других возможных причин бесплодия и неудач ЭКО) необходимо обследование на наличие скрытой тромбофилии, поскольку бесплодие в таких случаях может быть обусловлено ранними преэмбрионическими потерями вследствие дефектов имплантации оплодотворенной яйцеклетки [12, 13].
При возникновении беременности спонтанно, вне проведения процедуры ЭКО, возникает физиологическая активация внутрисосудистого свертывания крови.
В течение ряда последних лет выявлено существенное количество ранее неизвестных скрытых генетически обусловленных дефектов гемостаза, предрасполагающих к тромбообразованию и становящихся позитивными при возникновении запускающего фактора (мутация фактора V Leiden, мутация протромбина G20210A, синдром липких тромбоцитов, гипергомоцистеинемия и пр.) [14, 15].
К факторам риска венозных тромбозов в акушерской практике относятся: проведение стимуляции суперовуляции в программе ЭКО, сопряженное с гиперэстрогенией, возраст старше 35 лет, кесарево сечение, многочисленные роды, ожирение (масса тела больше 80 кг), иммобилизация и ограничение подвижности, сахарный диабет, гипертоническая болезнь, заболевания сердца, нефропатический синдром и другая экстрагенитальная патология, гестозы, многоплодная беременность, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, тромбоз глубоких вен в анамнезе или легочная эмболия в связи беременностью, операцией или приемов оральных контрацептивов, АФС, генетические дефекты гемостаза, предрасполагающие к тромбозу, подавление лактации эстрогенами или длительный прием оральных контрацептивов до беременности [16, 17]. По обобщенным данным мировой литературы, на 1000 родов приходится от 2 до 5 тромботических осложнений [18].
Эффекты тромбофилии, генетически обусловленной, или у женщин с АФС, представляются как дефект имплантации плодного яйца, недостаточная глубина инвазии трофобласта, неполноценная плацентация и, как следствие, эндотелиопатия [12, 19].
По данным разных авторов, генетические формы тромбофилии среди причин привычной потери беременности составляют 10–30%. Большинство исследований подтверждают, что более 50% беременных после ЭКО сталкивается с проблемой невынашивания, особенно велик риск прерывания беременности в I триместре. Частота самопроизвольных выкидышей в I триместре при беременности, наступившей в результате ЭКО, достигает 21%. По данным работ [12, 20], нарушения, связанные с тромбофилией и неадекватным образованием фибрина, начинают формироваться еще на этапе имплантации оплодотворенной яйцеклетки, инвазии трофобласта, формирования плаценты, поэтому важно еще до зачатия проводить профилактику более поздних осложнений. Мутация протромбина G20210A впервые была описана Poort et al. в 1996 г., когда были обследованы 28 больных с семейным анамнезом. Риск возникновения тромбозов при этой мутации возрастает почти в 3 раза. Функциональные исследования в ряде случаев (почти у 87% с мутацией протромбина) выявляют повышенный уровень протромбина (>115%). Согласно данным мультицентрового трайла, проведенного в 9 странах, включавшего 5527 пациентов, была выявлена гетерозиготная форма мутации протромбина G20210A. Недавно были опубликованы данные о частом сочетании мутации гена протромбина и V фактора. Для сочетания этих факторов характерны очень ранние тромбозы в возрасте 20–25 лет, с увеличением тромбоэмболических осложнений при беременности и после родов [21].
В последние годы появились данные о важной роли гипергомоцистеинемии в патогенезе микроциркуляторных и тромботических осложнений при различных заболеваниях, в том числе в акушерской практике [22]. Гипергомоцистеинемия рассматривается в настоящее время как фактор повышенного риска целого ряда акушерских осложнений, таких как привычные ранние потери беременности, раннее начало гестоза, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, задержка внутриутробного развития, а также тромбозы и тромбоэмболии. Впервые резистентность к активированному протеину С (APC-R), как причина наследственной тромбофилии, была описана в 3 разных семьях Dahlbaeck и соавт. в 1993 г. Следствием этой мутации являются нарушения в функционировании системы протеина С, представляющей собой важнейший естественный антикоагулянтный путь. В условиях нормы АРС ингибирует коагуляцию путем расщепления ограниченного числа пептидных связей как в интактном, так и в активированном факторе V (FV/FVa), а также в VIII факторе (FVIII/FVIlla). АРС-зависимое расщепление FVa стимулируется протеином S и протеолитически модифицированного FV под действием АРС.
По данным J.Meinardi и соавт. (1999), среди 228 носителей мутации риск прерывания в 2 раза выше, чем в группе женщин с невынашиванием, но не носителей мутации, 80% потерь беременности у носителей мутации были в I триместре и до 16 недель [23].
В исследовании S.N.Ваге и соавт. (2000) сообщили, что риск выкидыша и бесплодия в 2,5 раза выше для носителей мутация V Leiden [24]. По данным A.Gerhardt и соавт. (2000), лейденская мутация наблюдалась у 44% женщин из 119 с тромбоэмболическими осложнениями при беременности.
Процесс имплантации, инвазии трофобласта и дальнейшее успешное функционирование плаценты являются сложным процессом эндотелиально-гемостазиологических взаимодействий со сложной регуляцией, который объективно нарушается при тромбофилии, в том числе и в случае генетических дефектов свертывания [25]. Уровень ингибитора активатора плазминогена I (PAI-I) у лиц с 4G/4G почти на 25% выше, чем у лиц с 5G/5G. Мутация 4G/4G ассоциируется при этом с повышенным риском тромбозов. Кроме того, следует отметить, что ряд исследователей свидетельствует о высокой корреляции между мутацией 4G/4G и инсулинорезистентностью, которая часто сопровождает, как известно, и синдром поликистозных яичников. Важно подчеркнуть, что высокий уровень PAI-1 (результат полиморфизма гена PAI-1 4G/4G) уже на этапе имплантации плодного яйца и инвазии трофобласта оказывает свое негативное влияние и способствует неполноценной нидации и недостаточной инвазии трофобласта, что, в свою очередь, объясняет высокую частоту как ранних выкидышей, так и плацентарных аномалий и гестоза [12, 26]. АФА повышают экспрессию PAI- I и тканевого фактора (ТФ), что усиливает протромботические механизмы и снижает активность фибринолиза, что ведет к дефектам имплантации и снижению глубины децидуальной инвазии трофобласта [12].
Антифосфолипидные антитела напрямую или опосредованно, влияют на процесс имплантанции и ранние эмбрионические стадии. Согласно данным литературы [20], частота гибели эмбриона/плода без лечения у женщин с АФА составляет 80–95%. В литературе имеются данные о том, что АФА обнаруживается в общей популяции с частотой 5–17%; значительно чаще встречаются при привычном невынашивании, заболеваниях органов малого таза, таких как эндометриоз, хронический сальпингоофорит и спаечный процесс, бесплодии неясного генеза, повторных неудачных попытках ЭКО. Предполагается возможная этиологическая роль АФА в генезе бесплодия и привычного выкидыша. АФА могут препятствовать развитию цитотрофобласта в синцитиотрофобласт на ранних сроках беременности [29].
При АФА имеет место циркуляция в крови антител, иммуноглобулинов класса М, G, А, к фосфолипидным детерминантам клеточных мембран. Эти антитела самостоятельно или при образовании комплексов с другими белками плазмы (так называемыми кофакторами – b2-гликопротеин-1, протромбин и др.) способны повреждать мембраны эндотелия, нарушая баланс в звене естественных антикоагулянтов и ингибиторов свертывания, и провоцировать тромбофилическую ситуацию.
Повреждающее действие может осуществляться АФА вследствие изменения адгезивных характеристик предимплантационного эмбриона, нарушения слияния синцития и снижения глубины инвазии трофобласта, а также подавления продукции ХГЧ. Тромботические тенденции усиливаются за счет предоставления матриц для реакций свертывания [4, 26]. Инвазия трофобласта в спиральные артерии связана с продукцией ацетилглицеринового эфира фосфатидилхолина. Этот процесс нарушается при наличии АФА.
Таким образом, вышеизложенное показывает, что:
1. При проведении вспомогательных репродуктивных технологий (программы ЭКО и ПЭ) прием массивных доз препаратов для стимуляции суперовуляции у пациенток, имеющих мультигенную форму тромбофилии (сочетание циркуляции АФА и генетических дефектов системы гемостаза) может являться причиной тромботических осложнений.
2. При наличии тромбофилии имеет место прерывание беременности на ранней эмбриональной стадии, что связано с влиянием тромбофилии на имплантацию плодного яйца, инвазию трофобласта и плацентацию.
3. При наличии факторов риска, которые возникают при проведении программы ВРТ в процессе стимуляции овуляции, понижается процент преодоления эмбрионического порога при наступлении беременности после ЭКО и повышается риск тромботических осложнений.
При выявлении активации внутрисосудистого свертывания крови базисной является противотромботическая терапия низкомолекулярными гепаринами (НМГ). Коррекция состояния системы гемостаза препаратами данной группы требует контроля исходного уровня тромбоцитов и динамического контроля этого показателя, с учетом возможного развития гепарининдуцированной тромбоцитопении.
Бемипарин является НМГ новой генерации. Препарат имеет среднюю молекулярную массу 3,6 кДа, причем 74,6% фракций имеет массу 2–6 кДа, а доля гепариновых фракций с массой выше 6 кДа намного ниже, чем у других НМГ. Таким образом, бемипарин обладает наименьшей молекулярной массой из всех используемых сегодня НМГ. Именно низкомолекулярные фракции определяют анти-Ха-активность, а избыток средне- и высокомолекулярных фракций дает анти-Па-активность, т.е. активность в отношении тромбина, что повышает риск развития кровотечений. Анти-Ха-активность бемипарина составляет 80–110 МЕ/мг, а анти-Па-активность – 5–10 МЕ/мг, то есть соотношение анти-Ха/анти-Па-активности составляет 8:1. Биодоступность бемипарина, как и у остальных НМГ, очень высока и после подкожного введения достигает 96% [30–32].
В последнее время появились исследования, продемонстрировавшие эффективность бемипарина при ряде акушерских патологий и высокий профиль безопасности в акушерстве для профилактики тромбозов [33]. Известно проспективное исследование [34], в которое были включены 273 женщины младше 40 лет, перенесшие ранее репродуктивные неудачи. Пациенткам с тромбофилией выполнялась тромбопрофилактика бемипарином в дозе 3500 МЕ/сут. В итоге уровень благоприятных репродуктивных исходов в этой группе составил 55%, что позволило предположить положительную роль проведенной терапии бемипарином.
Учитывая, экзогенную гормональную нагрузку при проведении стимуляции суперовуляции в программе ЭКО и риск развития СГЯ, а также возможного возникновения тромботических осложнений, угрожающих жизни пациенток, необходим скрининг и контроль системы гемостаза не только для благополучного исхода беременности, но и для безопасности проведения вспомогательных репродуктивных технологий (ЭКО и ПЭ). Это позволит лечащему врачу иметь точку отсчета для начала медикаментозной терапии, определять дозу и кратность вводимого антикоагулянта (бемипарина), осуществлять контроль эффективности при проведении терапии и влиять на реализацию положительного репродуктивного исхода.