Медицинский эксперт статьи
В течение нескольких десятилетий с возникновением новых методических возможностей в иммунологии, проблеме иммунологических взаимоотношений мать-плод уделяется самое пристальное внимание. В литературе обсуждались многочисленные теории иммунологической толерантности при беременности, но этот вопрос окончательно не решен. Не останавливаясь на этом, чрезвычайно важном аспекте беременности, попробуем суммировать данные литературы и наши собственные относительно иммунологических аспектов невынашивания беременности.
Среди иммунологических аспектов различают аутоиммунные и аллоиммунные.
Аутоиммунные реакции направлены против собственных тканей матери, а плод страдает вторично, либо от реакции материнского организма на аутоантитела, либо от идентичности антигенов, на которые у матери возникли аутоантитела. Примером таких аутоиммунных взаимодействий является транзиторная тромбоцитопения новорожденных, диффузно-токсический зоб, миастения, системная красная волчанка и другие аутоиммунные заболевания и состояния, при которых неблагоприятный акушерский анамнез на много лет предшествует развитию клиники аутоиммунного заболевания. Примером такого аутоиммунного состояния является антифосфолипидный синдром, при котором в крови определяются антитела к фосфолипидам (АФА), препятствующие фосфолипид-зависимой коагуляции, без угнетения активности специфических коагуляционных факторов. Патогенетическое действие АФА связано с развитием повторных, тромбоэмболических состояний.
Примером аллоиммунных воздействий могут служить гемолитическая болезнь новорожденных в связи с Rh- или АВО-сенсибилизацией, или с сенсибилизацией к другим эритроцитарным антигенам Kell, Duffy, Pp и др. Другим примером аллоиммунных нарушений является прерывание беременности вследствие того, что мать не может выработать антитела, защищающие плод от ее иммунной агрессии, вследствие совместимости супругов по системе HLA
По всем этим вопросам есть огромная литература, но положения одних авторов отвергаются данными других исследователей. Рандомизированные исследования по значимости тех или иных иммунологических аспектов невынашивания и разных вариантов терапии практически отсутствуют.
Особенности иммунного статуса у пациенток с привычным невынашиванием
Учитывая данные вирусологического и бактериологического обследования создается впечатление, что такая персистенция связана с особенностями в системе иммунитета у этого контингента больных. Чрезвычайно много исследований на эту тему, но однозначных результатов практически нет.
Суммарная оценка абсолютных показателей клеточного иммунитета у женщин с привычным невынашиванием и персистентной смешанной вирусной инфекцией не выявила достоверных различий этих показателей от нормативных.
При более детальной индивидуальной оценке показателей клеточного звена иммунитета выявлены изменения практически у каждой женщины. Общее количество CD3+ соответствовало нормальному уровню только у 20%, у 50% оно было сниженным, а у 30% — повышенным. Почти у всех женщин было изменено количество CD4+: у 47,5% — уменьшено, а у 50% — увеличено. У 57,5% женщин CD8+ было сниженным, у 20% достоверно повышенным, а у 22,5% соответствовало нормативным параметрам. В результате указанных изменений у 30% женщин иммунорегуляторный индекс (соотношение CD4+/CD8+) был повышен и составил 2,06+0,08, а у 60% был снижен и составил 1,56+0,03 и лишь у 10% женщин был в пределах нормы. Содержание естественных киллеров CD16+ было в пределах нормы только у 15% женщин, значительно сниженным у 50% и повышенным у 35%. Количество В-лимфоцитов СD19+ было сниженным у 45%, повышенным у 42,5% женщин с привычным невынашиванием.
Таким образом, при исследовании клеточного звена иммунитета у всех женщин с привычным невынашиванием выявлены изменения клеточного звена иммунитета в сторону снижения всех показателей.
При сравнительном анализе результатов исследования относительных показателей субпопуляций лимфоцитов выявлены более значительные изменения, чем в предыдущей группе. Выявлено статистически достоверное снижение содержания CD3+. Иммунорегуляторные субпопуляции CD4+.CD8+, их суммарное значение было в пределах нормы, как и в контрольной группе. Однако при сопоставлении их друг с другом было видно достоверное снижение относительного содержания Т-хелперов и Т-супрессоров у женщин с привычным невынашиванием. Иммунорегуляторный индекс был в пределах нормы. Относительное содержание естественных киллеров (CD16+) в целом у женщин с привычным невынашиванием было выше нормативных данных. Содержание В-лимфоцитов было в пределах нормы.
Таким образом, структурный анализ субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови показал отклонения от нормы более чем у 50% женщин в сторону снижения содержания Т-лимфоцитов, Т-хелперов и Т-супрессоров и повышение содержания естественных киллеров практически у половины женщин исследуемой группы.
Исследования гуморального иммунитета не выявили каких либо отличий от нормативных параметров. Выявленные изменения иммунных процессов на системном уровне в целом можно охарактеризовать как признаки умеренно выраженного вторичного иммунодефицита.
Из вышеизложенного становится ясным, что системные изменения в клеточном и гуморальном звеньях иммунной системы не могут быть расценены как определяющие факторы, влияющие на течение гестационного процесса и его исход. Возникает необходимость поиска новых более чувствительных тестов, чем показатели субпопуляционного состава лимфоцитов, которые могли бы стать маркерами функционального состояния клеток иммунной системы. В регуляции воспалительного ответа, в том числе хронического, играют центральную роль медиаторы межклеточных взаимодействий — цитокины.
Среди иммунологических причин невынашивания беременности в последние годы выделяют активацию CD19+5+ клеток, основное назначение которых связано с продукцией аутоантител к гормонам, имеющим важнейшее значение для нормального развития беременности: эстрадиола, прогестерона, хорионического гонадотропина.
Более 20 лет в соответствии с программой ВОЗ проводились исследования, направленные на создание приемлемой контрацептивной вакцины на основе хорионического гонадотропина. Для успешного создания вакцины необходимо было решить проблемы, связанные с низкой иммуногенностью молекулы хорионического гонадотропина и высокой перекрестной реагируемостью с молекулами ЛГ, ТТГ, ФСГ. В настоящее время описано два механизма действия вакцины на основе хорионического гонадотропина. Во-первых, связывание антител с хорионическим гонадотропином приводит к нарушению взаимодействия гормона с рецептором, что ведет к регрессии желтого тела и к экспульсии бластоцисты. Во-вторых, антитела к хорионическому гонадотропину способны усиливать антителозависимую цитотоксичность Т-лимфоцитов, направленную на клетки трофобласта, продуцирующие хорионический гонадотропин. Однако вакцина к хорионическому гонадотропину была признана малоэффективной в связи с перекрестным реагированием с гонадотропными гормонами и в первую очередь с ЛГ. Была попытка создания вакцины на основе выработки антител к бета-субъединице хорионического гонадотропина, определяющей уникальную биологическую активность и иммунологическую специфичность этого гормона. Эффективность вакцины на основе хорионического гонадотропина достаточно высока. По данным TalwarG. и соавт. (1994), при титре антител к хорионическому гонадотропину более 50 нг/мл в 1224 циклах была отмечена только одна беременность. Фертильность восстанавливалась при титре антител ниже 35 нг/мл. Однако вакцина не нашла употребления, так как для поддержания определенного титра антител необходимо вводить хорионический гонадотропин 3-5 раз в год; необходим практически ежемесячный контроль за уровнем титра антител; сообщается о перекрестном развитии гипотиреоза при длительном применении вакцины, за счет перекрестной реакции хорионического гонадотропина и ТТГ, об аутоиммунной агрессии против клеток, содержащих рецепторы к хорионическому гонадотропину в яичниках, фаллопиевых трубах. Данные о течении беременности после использования вакцины в опытах на животных и у женщин очень немногочисленны и противоречивы.
Антитела к хорионическому гонадотропину выявляли при использовании гонадотропинов при лечении бесплодия и в программах ЭКО. По данным Sokol R. и соавт. (1980), при проведении 3-х курсов лечения препаратами с хорионическим гонадотропином было установлено развитие резистентности к проводимой терапии. При этом были выявлены антитела, имеющие большую тропность к хорионическому гонадотропину, ЛГ и меньшую к ФСГ. Baunstein G. и соавт., (1983) после использования менопаузального гонадотропина и хорионического гонадотропина для лечения бесплодия в сыворотке женщин обнаружили антитела с низкой аффинностью и высокой специфичностью по отношению к хорионическому гонадотропину. Было высказано предположение, что данные антитела могут приводить к субклиническим абортам, что маскируется в виде бесплодия неясного генеза.
По данным Pala А. и соавт. (1988), в течение нескольких месяцев после самопроизвольного выкидыша определяли антитела к хорионическому гонадотропину. В исследовании отмечено, что антитела к хорионическому гонадотропину могут препятствовать образованию ХГЧ-рецепторного комплекса и блокировать его биологический эффект. По данным Tulppala M. и соавт. (1992), антитела к хорионическому гонадотропину обнаруживаются после абортов — самопроизвольных и искусственных. Авторы отмечают, что эти антитела не ингибировались добавлением хорионического гонадотропина, а при искусственной сенсибилизации вакциной антитела инактивируются при добавлении хорионического гонадотропина; кроме того они полагают, что наличие антител к хорионическому гонадотропину необязательно приводит к выкидышу.
[1], [2], [3], [4], [5], [6]
Бесплодие, невынашивание, привычный выкидыш — эти печальные проблемы не всегда связаны только с организмом женщины. О причинах иммунных нарушений репродукции и способах их установления рассказывает кандидат медицинских наук, руководитель московского Центра иммунологии и репродукции Игорь ГУЗОВ.
По статистике, 10 — 15 процентов всех беременностей оканчивается выкидышем. Вы можете о нем не знать — крошечный эмбрион погибает еще до наступления месячных. Та же картина с искусственным оплодотворением (ЭКО): заместительной гормонотерапией организм матери к предстоящей беременности подготовлен идеально, только расти, малыш!
В чем же дело?
Невынашивание, как и бесплодие, — не какая-то отдельная болезнь. Это следствие неполадок и в репродуктивной системе, и вообще в организме будущих матери и отца. Это симптом: нормальное развитие плода под угрозой, а потому жизнь его невозможна. Причин тут несколько.
Беременность — уникальное явление: девять месяцев сосуществуют два абсолютно генетически разных организма — матери и плода. Ведь лишь наполовину ребенок наследует материнские клетки — остальные белки и гены отцовские, чужие. Их взаимодействие обеспечивают белки тканевой совместимости — это как бы маркеры на клетках, с помощью которых иммунная система женщины распознает своих и чужих.
Вне беременности иммунные клетки, циркулирующие в организме как разведчики, выслеживают на поверхности всех без исключения клеток белковый код — белки тканевой совместимости. И если обнаруживаются клетки с измененной структурой (это занесенные микробы или измененные клетки самого организма), организм немедленно выдает иммунный ответ — атипические клетки уничтожаются. Кстати, это ключевой момент в развитии онкозаболеваний, и вопросы повышения иммунитета у врачей-онкологов едва ли не на первом месте.
При беременности, если бы процесс был таким однозначным, плод неизбежно погибал бы — внутри «чужие» клетки! Но этого не происходит — во время беременности плод и его клеточные структуры неразличимы для иммунной системы материнского организма. Иначе — существует биобарьер на пути клеток-бойцов за иммунное единообразие, и беременность развивается и оканчивается счастливо.
Иммунологическое взаимодествие
Однако современные исследования выявили — барьер этот мнимый: либо гуморальный иммунитет матери включается, и вырабатываются антитела на фактор плода, либо клеточный — клетки недовольны пришельцами, и иммунный ответ следует незамедлительно — отторжение (выкидыш). Но все не так однозначно — так же, как функциям всех органов свойственны возбуждение и торможение, так и в иммунной системе может включаться и активное отторжение, и иммунологическая толерантность (совместимость). Она-то и позволяет сохранить трансплантат — именно так рассматривают будущего ребенка иммунологи. Эта дилемма иммунной системы определяет причины невынашивания, что выражается или в сбоях иммунной регуляции организма, или в нарушениях иммунологического взаимодействия между организмами матери и плода.
Лишь к концу 80-х годов ученые вплотную подошли к решению проблем невынашивания, и возникло новое направление на стыке акушерства, гинекологии и перинатологии — иммунология репродукции. И хотя теория накопила немало ценной информации, буквально рвущейся к практике, ввести в лечебный обиход новые знания пока сложно — тормозят дело банальное отсутствие средств и организации обследования пациенток. По крайней мере, в нашей стране.
А между тем практическая помощь оказывается все успешнее. По всем группам иммунных нарушений. Например, аутоиммунные нарушения матери. Это ревматизм, заболевания почек и мышечной системы, аллергические реакции, наконец, тяжелое аутоиммунное заболевание системная красная волчанка. В этих случаях в организме возникают извращенные иммунные реакции, когда антитела (белки) направлены против собственных тканей. Провоцирует их активность плохая наследственность или тяжелые инфекции, и в таких случаях беременность под угрозой.
Однако специальный анализ крови может вовремя определить сбой, суть которого — нарушение кровообращения в мелких сосудах плаценты — оболочки зарождающейся жизни. Этот микротромбоз можно распознать и лечить на самых ранних сроках, и тогда беременность не прерывается и развивается по всем физиологическим законам до конца. Этот путь перспективен, что доказывает простое уравнение: чем выше уровень антител (по-научному они называются антифосфолипиды), тем вероятнее выкидыш — более 80 процентов. А при своевременном назначении специального лечения, направленного на снижение свертываемости крови, вероятность донашивания беременности составляет тоже 80 процентов!
Успех определяется воздействием не на причину, а на следствие — разжижая кровь аспирином, мы восстанавливаем нормальное кровообращение между матерью и плодом. Кстати, раньше, лет десять назад аспирин применялся в неоправданно больших дозах, что нередко приводило к нарушениям питания мозга и нервной системы верхней части ребенка. Сегодня такие аномалии исключены — аспирин берется в дозах, в 10 — 15 раз меньших, чем стандартная норма. Для усиления аспиринового эффекта применяют гепарин — это естественное вещество редко вызывает аллергические реакции, не проходит через плаценту, так что какие-либо воздействия на плод невозможны, а эффект полезного аспирина удваивается.
Еще одна причина невынашиваемости — антитела, направленные на клеточные ядра. Опасность тут возрастает потому, что они легко проникают через плаценту и составляют угрозу для клеток плода. И такие нарушения можно диагностировать на ранних сроках и успешно лечить.
Аллоиммунные причины невынашивания беременности
Гораздо сложнее бороться с аллоиммунными нарушениями — тут речь о взаимоотношениях матери и плода как части отцовского организма. Чтобы беременность успешно развивалась, она должна быть распознана и признана иммунной системой матери. Если же материнские клетки вяло, неохотно реагируют на вновь прибывших — это белки, унаследованные от отца клетки сперматозоидов, — реакция совместимости задерживается, и даже может пропустить сигнал отторжения — чужое! И снова несостоявшаяся беременность.
Самое печальное, что это стойкий механизм: выкидыши подряд в такой ситуации — частое явление. Но есть специальные тесты, позволяющие распознать сходства или различия между организмом матери и плода. Если реакция на плод замедленная (это можно определить по уровню антител в крови), то, специальным образом можно провести иммунизацию матери лимфоцитами отца.
Иммунологические аспекты привычного невынашивания беременности
Этиология невынашивания беременности разнообразна и зависит от многих факторов. В 50% случаев в основе лежат иммунные нарушения. Большая роль в поддержании иммунологической толерантности отводится моноцитам и макрофагам. Эти клетки определяют успешность инвазии трофобласта, ремоделирования спиральных артерий матки, формирования сосудистой сети при разветвляющемся и не разветвляющемся ангиогенезе. Только при соблюдении всех вышеуказанных условий в ткани плаценты создается специфическое цитокиновое и клеточное равновесие, определяющее нормальное развитие плаценты и плода.
Привычное невынашивание беременности представляет собой актуальную проблему современного акушерства и гинекологии, так как является полиэтиологичным состоянием, объединяющим различные нарушения как в репродуктивной системе, так и в организме женщины в целом. Этиология невынашивания беременности разнообразна и зависит от многих факторов. Одни из них приводят к закладке аномального эмбриона, другие создают неблагоприятные условия для его нормального развития. Среди основных причин самопроизвольного прерывания беременности выделяют генетические факторы [1], в том числе хромосомные аномалии [2, 3], инфекции, передаваемые половым путем [4] (в основном хронические персистирующие инфекции, протекающие на фоне иммунодефицитного состояния пациентки), врожденную и приобретенную патологию матки (внутриматочные перегородки, синехии, полипы эндометрия, подслизистая миома матки, седловидная, двурогая матки [5, 6]), эндокринные факторы (гиперандрогения различного генеза, недостаточность лютеиновой фазы цикла, заболевания щитовидной железы, синдром поликистозных яичников [7–12]), иммунные нарушения [7, 9, 12–15]. В последнее время возможными гипотезами прерывания беременности являются гипергомоцистеинемия, гиперпролактинемия [16], инсулинорезистентность [17–19], ожирение [6, 9, 20, 21], неудовлетворительные показатели спермограммы [22]. Однако в 50% случаев этиология остается не установленной [23], в основе ее, по всей видимости, лежат иммунорегуляторные нарушения [7].
В 1-м триместре гестации среди иммунных факторов, приводящих к потере беременности, выделяют аллоиммунные, при которых ответ направлен против клеток и тканей наполовину чужеродного плода. К этим факторам относят совместимость по HLA, изменения в клеточно-опосредуемом иммунном механизме, в частности Т-хелперном звене [24, 25], с которыми связывают развитие иммунных и воспалительных реакций в ответ на микробные и отцовские антигены внедряющегося трофобласта [26]. Другая группа факторов – аутоиммунные, при которых иммунный ответ матери направлен против собственных клеток и тканей. В эту группу включают антифосфолипидный синдром, антитела к β-хорионическому гонадотропину человека, антитела к прогестерону, антитела к тиреоидным гормонам [8, 13, 27, 28]. Нарушение функции щитовидной железы при беременности приводит к самопроизвольным выкидышам и осложнениям беременности, таким как внутриутробная гибель плода, преэклампсия [29]. Антитела к тиреопероксидазе чаще определялись в группе женщин с привычным невынашиванием в анамнезе по сравнению со здоровыми беременными [9]. Выявлена положительная связь между антителами к ткани щитовидной железы и рецидивирующими спонтанными абортами [12].
Во время беременности материнская иммунная система постоянно взаимодействует с клетками и тканями полуаллогенного плода. Несмотря на экспрессию клетками трофобласта чужеродных антигенов, плацента и плод не подвергаются отторжению [24, 30].
Очевидно, что инвазия трофобласта и развитие плаценты должны находиться под иммунологическим надзором. Более того, контроль над соблюдением баланса ангиогенных и антиангиогенных факторов, а также проапоптотических и антиапоптотических факторов в ткани плаценты обеспечивается клетками иммунной системы опосредованно через секрецию различных цитокинов, что определяет нормальное формирование ткани плаценты [31, 32]. Толерантность иммунной системы матери по отношению к полуаллогенному плоду и ингибирование цитотоксического иммунного ответа обеспечивает физиологическое течение беременности [24, 30]. У женщин с привычным невынашиванием беременности выше содержание в крови NК-клеток, Th1-лимфоцитов, М1-моноцитов, изменяется их функциональная активность, нарушаются процессы апоптоза, выработка про- и противовоспалительных цитокинов (интерферон (IFN)-γ, фактор некроза опухоли (TNF)-α, интерлейкин (IL)-1, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12) [29, 33–39]. Синтезируемые макрофагами провоспалительные цитокины (IL-1, TNF-α) активируют Т-клетки и способствуют дальнейшей цитокиновой продукции [24, 32, 40, 41]. На системном и локальном уровне у женщин без отягощенного акушерско-гинекологического анамнеза наблюдается преобладание противовоспалительных цитокинов, тогда как у женщин с привычным невынашиванием беременности – провоспалительных, что является причиной оксидативного стресса, эндотелиальной дисфункции, изменений системы свертывания крови и обеспечивает неполноценную инвазию и плацентацию [24, 25, 29, 30, 38, 39].
Большая роль в поддержании иммунологической толерантности отводится моноцитам и макрофагам. Во время беременности макрофаги представляют собой главный клеточный компонент на участке имплантации [36, 42]. В основном макрофагами богаты децидуальная и фиброзная ткани, непосредственно прилегающие к плаценте, и мезенхимальная строма плаценты [42]. Они, как представители врожденной иммунной системы, играют существенную роль не только в защите матери от инфекций, но и в фето-материнских взаимодействиях и взаимодействиях с другими клетками иммунной системы [43, 44].
Во время инвазии и трансформации трофобластов макрофаги локализуются около спиралевидных артерий в строме, окружающей трансформированные спиралевидные артерии и экстраворсинчатый трофобласт [42–44]. В данном случае макрофаги функционируют в качестве клеток, облегчающих процессы инвазии трофобласта в подлежащие ткани и ремоделирования тканей, и многие специфические функции они реализуют за счет процессов апоптоза [42, 45]. Реконструкция ткани, необходимая для инвазии экстраэмбриональных тканей и эмбриона, осуществляется макрофагами, которые являются главными источниками протеолитических ферментов и могут также удалять тканевый детрит и апоптотические тельца [32, 44]. Роль индукторов апоптоза отводится лигандам из суперсемейства фактора некроза опухолей (TNF-α, Fas-L, Trail, Tweak, LTα, LTβ, 4-1BBL, LIGHT), экспрессируемым трофобластом, стромой, моноцитами, макрофагами, Т-лимфоцитами [43]. Наиболее хорошо изучены этапы апоптоза в результате взаимодействия белков из семейства TNF со специфическими рецепторами, в частности, белков системы Fas/FasL, для которой не известны другие функции, кроме индукции апоптоза клетки. Fas/APO-1/CD-95 – рецептор, по структуре относящийся к рецепторам семейства TNF. Взаимодействие Fas с FasL или с моноклональными антителами приводит к апоптозу клетки. FasL экспрессируется на активированных лимфоцитах и натуральных киллерах, что позволяет этим клеткам убивать любую Fas-экспрессирующую клетку, в том числе активированный Т-лимфоцит [46]. FasL, экспрессированный на поверхности трофобласта, инициирует апоптоз сенсибилизированных к плоду Т-лимфоцитов посредством взаимодействия Fas-FasL и защищает себя от агрессии со стороны иммунной системы матери [47]. В небольшом количестве Fas экспрессируется и на поверхности самого трофобласта, однако данный путь активации апоптоза в нем заблокирован [47]. Блок этот не является абсолютным: в присутствии IFN-γ и TNF-α повышается чувствительность трофобласта к инициации апоптоза через систему Fas-FasL [47]. Показано, что самопроизвольные аборты сопровождаются повышением экспрессии FasL в децидуальных лимфоцитах и Fas во вневорсинчатом трофобласте [46].
На ранних этапах апоптоз подлежащих клеток эндометрия освобождает место для растущего плодного яйца. Установлено, что стромальные клетки эндометрия также экспрессируют Fas [47]. Взаимодействие Fas-FasL также обеспечивает апоптоз гладкомышечных клеток при инвазии вневорсинчатого трофобласта в мышечный слой спиральных артерий матки, что является основополагающим процессом в их гестационной трансформации [43, 44]. Макрофаги, экспрессирующие на собственной мембране FasL, индуцируют апоптоз эндотелиальных и гладкомышечных клеток спиральных артерий матки [45]. Фибриноидные изменения стенки спиральных маточно-плацентарных артерий приводят к расширению этих сосудов, обеспечивающих достаточный кровоток в плаценте, независимо от влияния сосудосуживающих факторов.
Клетки трофобласта, принимая участие в этом чрезвычайно сложном дозированном инвазивном процессе, демонстрируют некоторое функциональное сходство со злокачественными клетками. Если по тем или иным причинам процесс не локализуется за счет апоптоза клеток инвазирующего трофобласта, то в зависимости от степени нарушения возникает пузырный занос либо хорионкарцинома [24]. Напротив, ранний спонтанный аборт, гестоз и синдром задержки развития плода имеют общие патогенетические моменты, связанные с недостаточной инвазией трофобласта [24].
В период имплантации многочисленные макрофаги поглощают апоптотические клетки и предупреждают освобождение провоспалительного и проиммуногенного внутриклеточного содержимого. Из-за аллогенной природы плаценты трофобластные клетки являются резервуаром белков, которые несут признаки антигенной чужеродности для материнской иммунной системы, и при освобождении в результате гибели клеток могут инициировать или усиливать иммунные ответы, направленные против зародыша [26, 34]. Однако высокий уровень апоптотических клеток часто приводит к неспособности макрофагов полностью очистить маточно-плацентарный компартмент от клеточного детрита, из-за чего апоптотические клетки подвергаются вторичному некрозу и угнетают жизнеспособность вновь образованных трофобластных клеток [30, 41]. Поэтому повышение интенсивности апоптоза трофобласта может инициировать системный воспалительный ответ, который только усугубляет этот процесс [26]. Таким образом, адекватный клиренс апоптотических клеток на участке имплантации, осуществляемый моноцитами и макрофагами, определяет благополучное существование плаценты на протяжении всей беременности.
Таким образом, секреция FasL может быть одним из механизмов, посредством которого клетки трофобласта способны защитить себя от материнского иммунного распознавания. И наоборот, апоптоз, опосредованный Fas-FasL-системой, может быть ассоциирован с материнской иммунотолерантностью к плоду. При неосложненном течении беременности разрушение клеток трофобласта предотвращается рецепторами-ловушками, инактиваторами каспаз, экспрессируемых синцитиотрофобластом [48]. К таким рецепторам относится DcR3, который является лигандом к LIGHT, FasL и TL1A, ингибирует различные иммунорегуляторные функции, в частности, блокирует апоптоз, вызванный Fas, и предоставляет возможность избежать агрессии со стороны клеток иммунной системы [49, 50]. Показано, что DcR3 способен индуцировать ангиогенез и обеспечивать достаточное кровообращение маточно-плацентарного компартмента [49].
Исследования, проведенные в последние годы, убедительно доказывают, что процессы апоптоза клеток трофобласта играют важную роль в патогенезе осложнений гестации. В то же время наличие в организме физиологических факторов-индукторов и ингибиторов апоптоза позволяет сделать вывод, что программированная гибель клетки зависит от соотношения факторов, вызывающих апоптоз и предотвращающих его, а также от регуляторных внутриклеточных механизмов.
Нормальный баланс между апоптогенными и антиапоптогенными стимулами определяет выживаемость клеток трофобласта и эндотелиальных клеток развивающейся плаценты. Такой баланс определяет успешность инвазии трофобласта, ремоделирования спиральных артерий матки, формирования сосудистой сети при разветвляющемся и неразветвляющемся ангиогенезе. Только при соблюдении всех вышеуказанных условий в ткани плаценты создается специфическое цитокиновое и клеточное равновесие, определяющее нормальное развитие плаценты и плода. Понимание того, как происходит регуляция развития плаценты в течение беременности, может помочь объяснить патофизиологию осложнений беременности и разработать терапевтические подходы к лечению связанных с беременностью патологических процессов.