Иммуноглобулин при бесплодии неясного генеза

Невынашивание беременности — серьезная медицинская и социальная проблема. Привычное невынашивание беременности (ПНБ) определяется как три или более спонтанных абортов, которые состоялись последовательно. В некоторых публикациях говорится о 2 и более эпизода невынашивания беременности. Количество женщин в популяции, за определенный промежуток времени имели три или более самопроизвольных прерываний беременности составляет 0,8 — 2,3%.

При отсутствии терапии привычного невынашивания беременности вероятность рождения ребенка составляет (Clifford et al, Quenby and Farquharson, Cowchok et al.):

После 3 случаев самопроизвольного прерывания — 42 — 86%
После 4 случаев самопроизвольного прерывания — 41 — 72%
После 5 случаев самопроизвольного прерывания — 23 — 51%

С прогностической точки зрения количество предварительных самовольных прерываний является наиболее значимым фактором для оценки вероятности вынашивания следующей беременности.

На сегодняшний день не существует единого общепринятого лечения привычного невынашивания, что в первую очередь, связано с многочисленными причинами, которые вызывают невынашивание беременности. Таким образом, для эффективного лечения привычного невынашивания, очень важно определить возможную причину прерывания беременности.

Лечение бесплодия: причины невынашивания беременности

Причины невынашивания беременности можно условно разделить на две категории: некоторые аномалии в самом эмбрионе, как, например, хромосомные аберрации, что нарушает процесс развития эмбриона или его имплантации. Ко второй группе причин можно отнести материнские факторы, при генетически нормальном эмбрионе, не позволяют ему развиваться или имплантироваться. К этой категории относят анатомические, гормональные, иммунные проблемы и нарушения коагуляции.

Безусловно, надо помнить, что в I — м триместре 50 — 80% всех спонтанных абортиив обусловлено хромосомными аномалиями эмбриона. Во II-м триместре — 15% и не более 5% в III-м триместре. Эндокринные факторы невынашивания беременности составляют около 8 — 12%. Анатомические аномалии могут быть причиной невынашивания в 0,2 — 10%. Тромбофилии ассоциюються по невынашиванию II и III триместров, и не имеют четкой связи с репродуктивными потерями I — го триместра.

Иммунологические причины невынашивания беременности в последнее время рассматриваются как одна из основных причин самопроизвольного прерывания генетически нормальной беременности. До 45% беременностей прервались в первом триместре (до 12 недель), и 95% поздних самопроизвольных прерываний — имеют нормальный кариотип. Считается, что иммунный фактор и тромбофилии играют основную роль в таких случаях.

Так, среди женщин с привычным невынашиванием беременности по данным Raphael B. Stricker, 2002, частота выявления иммунологических нарушений была очень высокой (см. таблицу 1)

Таблица 1. Частота выявления иммунологических нарушений у женщин с привычным невынашиванием беременности.

При анализе собственных данных среди женщин, не забеременели после прохождения лечения по программе экстракорпорального оплодотворения, при хорошей и отличной качеству эмбрионов, отсутствии нарушений кариотипа, нормальной структуре и толщине эндометрия, частота иммунных расстройств очень высока:

Возросший уровень антифосфолипидных антител (АФА) — 33%
Увеличенная активность натуральных киллеров — 61%
Два вышеупомянутых нарушения одновременно — 11%
Другие нарушения — 6%
В 38% — среди них — не вынашивания беременности в анамнезе в разных терминах

Лечение бесплодия: привычное невынашивание беременности и применение иммуноглобулинов

Для коррекции привычного невынашивания беременности, ассоциированного с иммунными расстройствами, применяют: иммуноглобулин человеческий, глюкокортикоиды, имунизацию лимфоцитами мужа или донора, аспирин, гепарин и другие методы. Предлагаются различные дозы, схемы, длительность лечения. Данные по эффективности этих методов очень отличаются. В последнее время появилось большое количество работ, в том числе, и отечественных авторов, демонстрирующие успешность лечения привычного невынашивания с помощью иммуноглобулинов.

Иммуноглобулины, извлеченные из плазмы крови, был впервые применен в 1952 году с целью лечения иммунодефицита. Иммуноглобулин является стерильным, очищенным иммуноглобулином G, экстрагированным из плазмы крови, и типично имеет в своем составе 95% неизмененной IgG и следовые количества IgA и IgM.

Было продемонстрировано эффективность применения иммуноглобулинов для лечения аутоиммунных идиопатической тромбоцитопенической пурпуры в 1981 году. В то же время было продемонстрировано подавление волчаночного антикоагулянта у женщин, проходивших лечение по поводу тяжелых форм тромбоцитопении. Идея применения иммуноглобулинов при привычном невынашивании беременности заключалась в возможном воздействии на волчаночный антикоагулянт, ведь системная красная волчанка — известная патология иммунной системы, что проявляется артритами, поражением почек и сыпью на коже и др. Может стать причиной мертворождения и невынашиванию беременности. Вви часто назначались вместе с преднизолоном, аспирином и гепарином. Эффективность применения вви в качестве монотерапии было продемонстрировано у женщин с антифосфолипидных антител а также среди тех, кто оказался рефрактерным к традиционной терапии аспирином, глюкокортикоидами и гепарином.

При внутривенном введении иммуноглобулины:

Снижают активность натуральных киллеров
Увеличивают активность супрессорных Т-клеток
Подавляющих продукцию ауто антител В-клетками
Имеют в своем составе антитела к антителам или антиидеопатични антитела

Действуют на Fc рецепторы

В большинстве случаев иммуноглобулины хорошо переносятся и могут считаться безопасным и эффективным лекарственным средством. Побочные эффекты при применении иммуноглобулинов наблюдаются не часто, но возможны анафилактоидные реакции. Местная реакция на введение препарата встречается приблизительно у 10% пациентов, головная боль — примерно 10%. Возможны также побочные эффекты в виде озноба, тошноты, рвоты, гипертермии. Очень важным является применение препарата в условиях стационара при наличии противошоковых средств и медленное введение препарата (для предотвращения шоковых реакций) со скоростью 1 — 1,5 мл в минуту. Противопоказания к применению иммуноглобулинов: аллергические реакции на белки крови человека в анамнезе. Лицам, страдающим иммунопатологические заболевания (коллагенозы, иммунные заболевания крови, нефрит), препарат назначается после консультации соответствующего специалиста.

Кариотипирование обоих родителей
Определение кариотипа абортного материала
Гистеросальпингография и / или гистероскопия
Коагулограмма
Определение уровней антифосфолипидных, антинуклеарных антител, люпусного антикоагулянта, иммунограмма, антитиреоидные антитела, определение уровней и активности натуральных киллеров

Увеличение количества или цитотоксичности натуральных киллеров
Увеличение активности Т-клеток
Избыток провоспалительных Т-хелперов I (Th1) — цитокинов
Увеличение продукции аутоантител, которые могут вызвать повреждение эндометрия или тромбофилических расстройства.

Описаны различные режимы применения иммуноглобулинов

Начало лечения:

До зачатия 1-3 недели
После зачатия 5 — 8 неделю (по факту наличия беременности)

Однократно перед зачатием

До 25 — 34 недели беременности
К 7 — 16 недели беременности

Введение дозы:

за 1 раз
за 2-3 дня

Доза иммуноглобулинов:

Стандартная: 400 — 500 мг / кг или 8 — 10 мл / кг
Низкая: 200 — мг / кг или 4 мл / кг

Интервал между повторным введением:

Лечение бесплодия: применение иммуноглобулинов при невынашивании беременности

Применение иммуноглобулинов при невынашивании беременности неясного генеза были проанализированы в 10 контролируемых исследованиях. В 4-х из них было продемонстрировано существенное улучшение частоты встречаемости по сравнению с контролем, и в 6-и — не было выявлено клинически значимой разницы (Stricker et al. / Clin. Applied Immunol. Rev. 2 (2002) 187-199)

При анализе опубликованных исследований по успешности применения иммуноглобулинов в зависимости от дозы, продолжительности, начале и режима введения, терапия иммуноглобулинами была эффективной в тех исследованиях, где препараты назначались до момента зачатия: эффективными оказались 4-х из 5-и опубликованных исследований. В работах, где лечение начинали после установления факта беременности, продемонстрировали улучшение результатов. Среди исследований, которые продемонстрировали увеличение частоты живо рождения, в трех из четырех в качестве критериев включения применяли результаты иммунологических исследований. В исследованиях, не обнаружили улучшения результатов на фоне лечения, в одном подобные тесты не применялись. У женщин с привычным невынашиванием и повышенным уровнем НК — клеток, с повышенной их активностью, с наличием эмбриотоксичности, частота рождения детей благодаря подобной терапии составила 70 — 80%.

В качестве иллюстрации хотелось бы привести клинический случай с пациенткой с многократными неудачными попытками ЭКО результате иммунологических расстройств.

Пациентка: женщина 1974 г. р. с 7-и летней историей бесплодия

Из анамнеза: С 2002 лечения бесплодия методом экстракорпорального оплодотворения

2002 — длинный протокол стимуляции: перенос 2-х эмбрионов типа А, тест (-)
2004 — короткий протокол стимуляции :: перенос 2-х эмбрионов типа А, тест (-)
2008 — короткий протокол стимуляции: остановка развития эмбрионов на стадии 2-3 бластомеров
2009 — короткий протокол стимуляции :: перенос 2-х эмбрионов типа А, тест (-)
Мужчина — нормальные показатели спермограммы (концентрация, подвижность, морфология)

Дата публикации: 20.04.2017 2017-04-20

Статья просмотрена: 705 раз

Бесплодие — это неспособность зрелого организма к зачатию. С данной проблемой сталкиваются около 15 % супружеских пар по всему миру, причем проблема женского бесплодия стоит более остро, чем мужского. По статистике около 60 % всех бесплодных браков приходится на долю нарушений в организме женщин. Причинами бесплодия у женщин могут быть: Воспаление маточных труб и яичников, опухоли и кисты, дефекты половых органов, травмы матки и аборты, дисбаланс обмена веществ, иммунологическое отторжение сперматозоидов, нецелесообразное использование контрацептивов, нарушения гормонального обмена, психологические и генетические факторы. В свою очередь, мужское бесплодие могут вызывать: Врожденные дефекты и генетические нарушения, травмы и дефекты половых органов, инфекционные заболевания, воспаление мочеполовых органов, гормональные и иммунологические нарушения.

Ключевые слова: бесплодие, иммунопатологии, АСАТ

В последние годы отмечается тенденция увеличения числа женщин с диагнозом бесплодие, в частности это связано с последствиями абортов [11,10]. Если в 2005 году на тысячу женщин в возрасте от 18 лет в среднем приходилось 52,5, то к 2014 году, это число возросло до 83,1 [1]. Причины бесплодия могут быть разнообразные, наиболее частой являются хронические воспалительные процессы женских половых органов [15, 12,14,13]. Одной из наиболее малоизученных причин бесплодия являются иммунопатологические состояния репродуктивных органов, на их долю приходится 2 % от общего числа заболеваний [2].

Иммунологическое бесплодие — нарушение репродуктивной функции в связи с наличием антиспермальных антител (АСАТ), препятствующих оплодотворению яйцеклетки и имплантации эмбриона. АСАТ могут выделяться как в мужском, так и в женском организме и присутствовать в цервикальной и внутриматочной слизи, семенной жидкости и семявыводящих протоках, сыворотке крови. Антитела нарушают качество и фертильность спермы, снижают способность сперматозоидов проникать в цервикальную слизь, посредством блокады подготовительных стадий и самого процесса оплодотворения. Степень нарушения сперматозоидов зависит от класса иммуноглобулинов и титра АСАТ, места их фиксации. Кроме того, АСАТ нарушает процессы имплантации эмбрионов в матку, что приводит к гибели зародыша и прерыванию беременности [5]. Сбой внутриматочной иммунной толерантности и появление АСАТ у женщин могут быть спровоцированы инфекционно-воспалительными заболеваниями репродуктивных органов, повышенным уровнем лейкоцитов в эякуляте партнера, контактом с иммуногенными сперматозоидами партнера, применением химических средств контрацепции, коагуляцией эрозии шейки матки, гормональные нарушения, травмами при заборе яйцеклеток (ЭКО). Опосредованно выработку АСАТ могут вызывать другие изоантигены, содержащиеся в эякуляте партнера (несовместимость по системе АВО, Rh-Hr). Причинами выработки аутоантител на сперматозоид и клетки сперматогенеза у мужчин, могут выступать острые и тупые травмы мошонки, операции на яичках, инфекции и воспалительные процессы урогенитального тракта, врожденные или приобретенные дефекты половых органов [6]. Различают спермоиммобилизирующие, спермоагглютинирующие и спермолизирующие АСАТ. С помощью непрямого метода иммунофлюоресценнции возможны выявление АСАТ и определение места их прикрепления к поверхности сперматозоидов. Установлено, что антитела класса IgG в основном, прикрепляются к головке и хвосту сперматозоида, IgA — к хвосту и реже к головке, для IgM более характерна локализация в области хвоста. АСАТ, прикреплённые к хвосту сперматозоида, препятствуют лишь его миграции через цервикальную слизь и, как правило, не оказывает существенного влияния на процессы оплодотворения. Антитела, фиксированные к головке сперматозоида, не нарушают его подвижность, однако подавляют способность к растворению капсулы яйцеклетки, делая процесс оплодотворения невозможным. У женщин все три класса иммуноглобулинов выявляют с одинаковой частотой; для мужчин более типично образование антител классов IgG и IgA [7]

Зачатие и внутриутробное развитие зависит от функционального состояния иммунной системы матери и регулируется многими интерликинами, интерферонами и эмбриотропными антителами класса IgG [3,4]. Как только начинается распознавание цитокинов, продуцируемых различными субпопуляциями хелперов, стимулируется продукция нецитотоксических антител и цитокинов, оказывающих благоприятное влияние на рост плаценты и плода (интерликины, IL3, IL10, а также гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор). Вместе с этим подавляется синтез цитокинов, продуцируемых Th1, но в небольших количествах они необходимы на ранних сроках беременности и перед родами. Однако при их избытке подавляется продукция фолликулостимулирующего гормона и прогестерона, что ведет к абортам [8].

В современном мире проблема бесплодия стоит очень остро, поэтому важно диагностировать данную патологию как можно раньше. Диагноз устанавливается на основании биологических проб (посткоитальных) и специальных проб, оценивающих подвижность сперматозоидов в цервикальной слизи (посткоитальный тест Шуварского — Гунтера, проба Курцрока — Миллера, проба Изоджима) [9].