Гиперплазия коры надпочечников у женщин и бесплодие

Что такое врожденная гиперплазия коры надпочечников

Термин врожденная гиперплазия коры надпочечников (ВГКН) объединяет группу аутосомно-рецессивных патологий, каждое из которых связано с дефицитом фермента, участвующего в синтезе кортизола.

Дефицит 21-гидроксилазы, по причине мутации или хромосомной перестройки в CYP21A, является наиболее распространенной формой ВГКН, что составляет более чем 90% случаев.

Врождённая гиперплазия — это разрастание клеток органа, сопровождающаяся нарушением обменных процессов, связанных с недостатка фермента, отвечающего за продуцирование гормонов.

При прогрессировании патологии у женщин, мужчин и детей нарушается продукция норадреналина, адреналина, андрогена, глюкокортикоидов и других гормонов. В дальнейшем заболевание часто приводит бесплодию.

Патологическое состояние имеет общую распространенность 1 случай на 16 000 человек. Однако в отдельных популяциях (например, на Аляске) распространенность высока, 1 случай на 400 человек. ВГКН, вызванная дефицитом 11-бета-гидроксилазы, составляет 5-8% всех случаев болезни.

Код по МКБ 10

E25 — адреногенитальные расстройства, включает гетеросексуальную преждевременную ложную половую зрелость у женщин и у мужчин с гиперплазией надпочечников, раннюю макрогенитосомию, адреналовый ложный гермафродитизм и женскую вирилизацию;
E25.0 — ВГКН, связанная с дефицитом 21-гидроксилазы, вызывающая потерю соли;
E25.8 — включает другие адреногенитальные нарушения;
E25.9 — адреногенитальный синдром БДУ.

Формы ВГКН

Гиперплазия надпочечников у новорожденных бывает следующих типов:

1. Вирильная (классическая форма). Этот подтип патологического состояния связан с секреторной активностью андрогенов. Вирильная форма проявляется увеличением наружных гениталий, ранним оволосинением на лобке и подмышками, угрями.

2. Гипертоническая. Развивается при повышенном синтезе минералокортикоидов и стероидных гормонов, производимыми яичками у мужчин. Патологическое состояние относится в ВГКН, но может диагностироваться в период вынашивания плода или сразу после рождения первенца. Гипертоническая форма проявляется мигренями, апатией и раздражительностью. Данному типу присуща потливость и слабость. По утрам отмечают темные круги под глазами. В детском возрасте кости черепа неправильно формируются, появляются проблемы с функционированием органов ЖКТ и ребенок страдает бессонницей.

3. Сольтеряющая (классическая форма). У 75% больных обнаруживается эта форма ВГКН. Сольтеряющий тип характеризуется повышением стероидных андрогенов, развитию печеночной недостаточности. В большинстве случаев обнаруживается сразу после рождения. Основной причиной болезни является дефицит 21-гидроксилазы.

4. Нодулярная форма. Выявляется в детском возрасте, когда проявляется соответствующими симптомами. Заболевание распространяется на оба надпочечника и формируется на фоне увеличенного уровня гормона стресса или при неверно назначенной терапии глюкокортикоидами.

Также выделяют еще два вида патологии.

Стертая форма — когда патологическое состояние не проявляется, протекает скрыто без каких-либо признаков. Поставить диагноз сложно. Обнаруживается чаще на 1–2 году жизни.
ВГК надпочечников неклассическая форма — встречается чаще — 0,1–0,2%, в в некоторых этнических группах распространенность доходит до 1–2%. Проявляется после полового созревания, примерно к 14 годам у мальчиков и 19 годам у девушек.

У мужчин неклассическая форма редко вызывает какие-либо признаки. У женщин наблюдается рост терминальных волос или облысение.

Причины врожденной гиперплазии надпочечников

Врожденная гиперплазия надпочечников передается генетически.

Дети наследуют недуг от больных родителей или, от родителей, которые являются носителями генетической мутации, но сами совершенно здоровы.

Заболевания начинает образовываться по причине генетического дефекта в звеньях стероидогенеза в надпочечниках.

Данное нарушение может коснуться одного или нескольких ферментов, принимающих участие в продуцировании гормонов.

К факторам, повышающим риск возникновения ВГКН, относятся:

родители, являющиеся носителями генетического дефекта;
хронический стресс у взрослых и подростков;
плохое функционирование железы внутренней секреции, которая клияет на рост и развитие ребенка, а также гипоталамуса;
генетические аномалии;
у женщин может сформироваться по причине перестройки на гормональном уровне при вынашивании плода.

При хроническом стрессе адреналин и глюкокортикоиды в крови постоянно находится выше нормального уровня. Чтобы справиться с сильной нагрузкой железы начинают наращивать клеточные структуры. После выхода из стрессового состояния, человек все еще остается под воздействие кортизола, что негативно сказывается на состоянии всех систем организма.

Также к причинам, приводящим к приобретенной форме недуга относят нарушенный метаболизм вследствие другим патологических состояний и болезнь Иценко-Кушинга.

Гиперплазия коры надпочечников и беременность взаимосвязаны. Эмоциональная неустойчивость, функциональные сбои в организме, токсикоз и прием некоторых медикаментов приводят к развитию патологии. Эти состояния становятся причиной излишней выработки кортизола.

Симптомы врожденной гиперплазии надпочечников

Признаки и симптомы ВГКН различаются в зависимости от того, какой ген является дефектным, и от уровня ферментативной недостаточности.

Классическая врожденная гиперплазия коры надпочечников у детей характеризуется отсутствием продукции альдостерона. Это проявляется понижением АД, снижением натрия и увеличением калия.

Появляется сверхнормальная продукция мужских гормонов — андрогенов. Дети вырастают небольшого роста, пубертат у девочек наступает раньше.

Врожденная гиперплазия надпочечников сопровождается появлением таких признаков:

увеличивается клитор и большие половые губы, которые выглядят больше мужскими, чем женскими (см. фото выше);
у мужского пола при рождении половые органы значительно больше нормы;
по физическому развитию дети опережают своих сверстников;
дети быстро растут до 150 см, затем рост останавливается;
лицо становится круглым;
прочность костной ткани снижается;
девочки стремительно набирают в весе, на лице растут волосы;
мускулатура у женщин развитая;
менструальный цикл у девочек не налажен, что в дальнейшем грозит развитием бесплодия;
у мальчиков ранняя эррекция и недоразитость кожного мешочка, где находятся половые железы;
с возрастом у парня производится меньше сперматозоидов, что является причиной раннего бесплодия.

Неклассическая врожденная гиперплазия надпочечников у новорожденных не проявляется. Симптомы у болезни отсутствуют. При плановом обследовании крови новорожденного наличие патологии тоже могут не обнаружить.

У мальчиков на 1-4 неделе жизни в 80% случаев наблюдаются адреналовые кризы. Им характерна потеря солей, рвота, потеря веса, вялость и сосудистый коллапс.

Сольтеряющая гиперплазия надпочечников у детей характеризуется адгезией половых губ, у мальчиков пигментирована область гениталий, отмечается отечность. Нодулярная форма ВГКН проявляется ожирением в области лица и груди. Ей характерны частые переломы костей верхней части тела, проблемы в функционировании сердца и сосудов.

Тело детей имеет запах взрослого человека, рано появляются проблемы с кожей, а именно угревая сыпь и акне из-за избытка продукции андрогенов, что приводит к преждевременному пубархе. Если врачи своевременно не распознали криз потери солей, возможна смерть новорожденного.

Гиперплазия коры надпочечников у новорожденных сопровождается нарушением пищеварения. Дети страдают метеоризмом, запорами и диареей. По мере взросления появляются психозы, снижается память, постоянно беспокоит жажда, немеют мышцы.

Если у взрослого человека затронуты мозговое вещество (железы), симптоматика в состоянии стресса ухудшается. Появляется тахикардия сердца, давление повышается, зрачки расширяются, нарушается сон. Слизистые оболочки пересыхают, возможно покраснение глаз, побледнение кожных покровов.

Осложнения заболевания

Осложнением болезни является бесплодие. Женщины не могут выносить ребенка, случается выкидыш или преждевременные роды. Заболевание приводит к развитию остеопороза, возможна атрофия мышечной ткани и развитие сахарного диабета.

Во взрослом возрасте появляются проблемы с желудочно-кишечным трактом, мочевыделительной системой. Нарушается работа иммунной системы, выпадают волосы и ломаются ногти.

Диагностика врожденной гиперплазии надпочечников

Первичная диагностика заболевания включает пренатальный осмотр. Дородовое обследование проводится в 1 триместре беременности.

Биопсию хориона. Анализ включает взятие клеток из плаценты с целью выявления и профилактики хромосомных болезней, аномалий и моногенных патологий. В такой процедуре нуждается не каждая беременная, а лишь те, у которых в семье имелись случаи ВГКН.
Амниоцентез. Процедура предполагает забор околоплодных вод с помощью специальной иглы. Для проведения анализа достаточно 30 мл жидкости. Процедуру проводят женщинам с подозрением на серьезный порок развития. Основывается амниоцентез на HLA-генотипировании, молекулярно-генетическом исследовании и определении кариотипа клеток околоплодных вод.

В течение первых дней жизни все новорожденные проходят скрининг на ВГКН, вызванный дефицитом генетической 21-гидроксилазы. Этот тест не идентифицирует неклассическую форму болезни.

Шаги проведения диагностики:

медицинский осмотр. Врач осматривает ребенка и оценивает симптомы. Если основываясь на осмотре гениталий доктор ставит диагноз ВГКН, потребуется подтвердить заболевание с помощью анализов;
анализы крови и мочи определяют уровни гормонов, вырабатываемых надпочечниками;
ВГКН у ребят старшего возраста и подростков обнаруживают с помощью генного тестирования;
новорожденным детям, у которых невозможно определить пол, проводят анализ хромосом. Также делают УЗИ тазовой области для выявления присутствия женских репродуктивных структур, таких как матка и яичники.

Дополнительно назначают анализы для выявления гиперкалиемии и гипонатриемии, метаболического ацидоза и тесты для измерения концентрации глюкозы в крови.

Лечение

Особый раздел в структуре клинических рекомендаций отводится качеству медицинской помощи при ВГКН.

После получения результатов анализов, подтверждения болезни, врач отправляет пациента к эндокринологу для лечения врожденной гиперплазии надпочечников. Также каждый проходит обследование у уролога, гинеколога, психолога и генетиков.

Лечение будет зависеть от типа и тяжести симптомов. Терапия направлена на уменьшение сверхнормальной продукции гормонов. Основное терапевтическое направление — ЗГТ (заместительное лечение гормонами), нормализует показатели кортикостероидов.

Назначают лекарства, основываясь на полученных результатах анализом. Обычно прописывают употребление Преднизолона или Дексаметазона.

Назначение ЗГТ возможно при выявлении ВГКН до рождения ребенка. При своевременном лечении в период вынашивания плода у женского пола правильно сформируется малые и большие половые губы и вульва.

В подростковом возрасте врач прописывает препараты для нормального развития вторичных половых признаков. Парням назначают андрогены, девушкам — эстрогены. При нарушении водно-солевого обмена увеличивают потребление соли.

Иногда требуется хирургическое вмешательство. Эта процедура может включать уменьшение размера клитора и реконструкцию влагалищного отверстия.

Операция проводится в возрасте от 2 до 6 месяцев. Некоторые родители выбирают перенос хирургического вмешательства на более поздний срок. Однако, выполнение коррекционной операции на половых органах младенцев упрощает работу врачу и восстановление ребенка проходит лучше.

Хирургическое вмешательство выполняется только при тяжелых типах недуга. Операцию назначают, если доктору не удается определить пол новорожденного по половому признаку. Доктора рекомендуют выполнять такую процедуру не позже годовалого возраста.

Если у ребенка патология узелкового типа — единственный выход — резекция органа, поскольку частичное удаление быстро в скором времени приведет к возврату и обострению болезни.

Профилактика и прогноз

Если в семье были случаи врождённой гиперплазии коры надпочечников, каждому члену необходимо обратиться к квалифицированному генетику. Чтобы исключить рождение ребенка с данным заболеванием, матери во время беременности проводят пренатальное обследование. Биопсию хориона делают в первые 3 месяца вынашивания плода.

Новорожденным детям проводят скрининговое тестирование. Кровь берут из пятки малыша.

Прогноз заболевания сомнительный. Если заболевание обнаружить рано он будет благоприятным. Угрозы для жизни нет, если терапевтический курс правильный.

Своевременная диагностика позволяет предотвратить дальнейшее развитие врожденной гиперплазии коры надпочечников и скорректировать гормональные нарушения.

Бывают исключительно серьезные формы заболевания с летальным исходом. Смертность во взрослом возрасте сводится практически к 0, а в детском — повышена.

Последствия врожденной гиперплазии надпочечниковой зависят от разновидности заболевания, стадии развития, общего состояния больного. Заболевание полностью не вылечивается, ребенок вынужден будет всю жизнь находится под контролем специалистов и принимать гормональные препараты.

Гиперплазия надпочечников (ГН) – патологические необратимые и обратимые изменения структуры парной железы на фоне увеличения количества клеточной ткани, нарушения их работы и выработки специфических гормонов.

В зависимости от особенностей изменений структуры надпочечников нарушается выработка адреналина, норадреналина, альдостерона, глюкокортикоидов, андрогенов, с появлением соответствующей вторичной симптоматики.

Железа постепенно увеличивается в объёме, при этом сохраняет изначальную форму и общую структуру коры. Опухоли надпочечников чаще обнаруживают в мозговом веществе размером от 5 до 50 мм. Заболевание встречается с поражением одной или двух желез одновременно.

Происхождение заболевания

Патологические изменения структуры надпочечников, могут развиваться под воздействием нескольких внешних и внутренних факторов.

Причины возникновения врожденной патологии:

появляется у плода при функциональных расстройствах организма у беременной и под влиянием на нее агрессивных факторов внешней среды;
наследственная передача от предка к потомку.

Приобретенная аномалия:

появляется после сильных психоэмоциональных нагрузок, постоянных стрессов и эмоционального перенапряжения;
негативного воздействия окружающей среды на здоровье человека;
в возрасте от 50 лет, на фоне общего состояния организма;
на фоне других заболеваний.

В зависимости от количества вырабатываемых гормонов, заболевание бывает нескольких типов:

Вирильный — изменение количества андрогенов вызывает увеличение наружных половых органов, чрезмерно быстрый рост мышечной массы, раннее оволосение и наличие угревой сыпи.
Гипертонический — увеличение количества минералокортикоидов и андрогенов, вызывает дистрофию мелких сосудов.
Сольтеряющий — увеличение количества андрогенов, вызывает сахарный диабет, увеличение количества калия в крови и расстройства работы кишечника. У девочек увеличивается клитор и сращиваются половые губы, а у мальчиков увеличиваются размеры мошонки и полового члена. У детей к двум годам грубеет голос и начинают расти волосы в области мошонки. Осложнение – низкорослость.

глюкокортикоид – регулирует обмен веществ;
эстроген и андроген – мужские и женские половые гормоны;
адреналин – стрессовый гормон;
минералокортикоид – регулирует обмен воды и солей.

Узелковая опухоль в мозговом веществе железы, может разрастаться до 50 мм в диаметре. При тщательной диагностике обнаруживаются единичные и множественные образования с дольчатым строением.

Появляется на фоне длительного приема адренокортикотропного гормона (АКГТ) и других медикаментов, влияющих на работу надпочечниковых желез. Заболевание имеет аутосомно-доминантный тип наследственной передачи, потому может встречаться у нескольких родственников одновременно.

Заболевание начинается внезапно с постепенно нарастающей симптоматикой. Интенсивность проявлений симптомов зависит от возраста и общего состояния организма. Вначале могут появиться признаки синдрома Карнея (врождённой пятнистой пигментации кожи), нейрофиброматоза слизистых оболочек и предсердной миксомы.

Отмечаются симптомы гипертонической болезни, дисфункции почек и нарушения проводимой способности нейронных связей к мышечным волокнам.

У больного появляются симптомы:

головная боль на фоне повышения артериального давления;
головокружения и колаптоидные состояния;
судороги;
общая слабость и сонливость;
полиурия или никтурия.

Сложно диагностируемое нарушение, при котором сохраняются объём и черты железы, без появления узелковых образований в мозговом веществе. При магниторезонансной томографии или компьютерной томографии, иногда отмечают разрастание тканей коры в форме овальных гомогенных образований.

Они похожи на аденомы узелковых гиперплазий. В 30% случаев встречается смешанная патология с диффузным разрастанием железы и появлением в ней узелков. Иногда в тканях обнаруживают гипоэхогенные треугольные структуры.

атрофия яичек и безвозвратная стерильность у мужчин;
гипертония на фоне увеличения количества циркулирующей крови (гиперволемии);
нарушения структуры поверхности глазного дна на фоне артериальной гипертонии;
дистрофия мышечной массы по всему телу и общая слабость;
частые беспричинные панические атаки;
чрезмерное оволосение и непропорциональное ожирение;
почечный синдром с выработкой мочи со сдвигом pH в сторону щелочи;
маточные кровотечения и бесплодие после 30 лет.

Формы нодулярной гиперплазии:

Микронодулярная — развивается после длительного воздействия адренокортикотропного гормона с последующим появлением аденомы. Через некоторое время железа начинает продуцировать кортизол в огромном количестве и вызывать соответствующие симптомы.
Макронодулярная— проявляется появлением в мозговом веществе двух желез узелковых образований. У подростков и детей связана с синдромом Иценко-Кушинга и гиперкортицизмом. Причиной патологии могут быть нарушение работы надпочечников или передозировка глюкокортикоидов.

неравномерное ожирение в верхней части тела;
атрофия мышечной массы верхних и нижних конечностей;
мраморная кожа с сосудистым рисунком;
остеопороз компрессионного типа, который вызывает появление частых переломов и болевых ощущений;
аритмия;
психические расстройства;
сахарный диабет;
гирсутизм у женщин.

Отличается выраженным адреногенитальным синдромом, который возникает при снижении активности ферментов, отвечающих за процесс стероидного биосинтеза. В результате нарушается регуляция выработки гормонов надпочечниками и половыми железами, ведущие к росту АКТГ и появлению двухсторонней патологии в коре.

Встречается приобретенная и врожденная гиперплазия коры надпочечников (ГКН).

Врожденная форма ГКН возникает вследствие определенных генных мутаций, ведущих к нарушениям синтеза кортизола.

у обоих полов замечается преобладание мужских черт над женскими;
повышенная пигментация кожи и слизистых оболочек в области наружных половых органов;
угревая сыпь по всему телу;
раннее появление волосистости лобка и подмышечной области.

Адреногенитальный синдром у плода развивается при функциональных расстройствах средней и тяжелой степени органов и систем организма у беременной или под воздействием на нее агрессивной среды.

Имеет симптоматику в зависимости от вида повреждений структуры железы и повышения выработки определенного гормона. Выявляется при первом осмотре ребенка и в первый год жизни по вторичным симптомам.

Липоидная форма – дефицит стероидных гормонов и фермента 20.22 десмолазы. Приводит к надпочечниковой недостаточности и торможению полового развития.
С выраженной солевой потерей и дефицитом 3β-гидроксистероиддегидрогеназы – у девочек вырабатываются мужские половые гормоны во время внутриутробного развития. В результате формируются внешние половые органы в соответствии с мужским типом и наоборот у мальчиков с женским типов.
Диффузный подтип – развивается при недостаче 17α-гидроксилазы. У ребенка появляется гипокалиемия, происходит задержка полового созревания, иногда отмечается псевдогермафродитизм.
Вирилизующая диффузная форма – недостаток 21-гидроксилазы.

Симптоматика болезни

Особенности патологии и количество вырабатываемых железой гормонов, будут влиять на определенные отдельные системы организма. Соответственно комбинировать симптомы и проявление заболевания.

Симптомы неклассических форм гиперплазии надпочечников:

при диагностике отмечают переизбыток андрогенов;
не соответствующий рост человека в зависимости от его возраста;
постоянно появляющиеся угри по всему телу;
ранние залысины в височной области;
ранний чрезмерный рост волос в зоне подмышек и лобка;
у женщин – гирсутизм и аменорея;
бесплодие.

Симптомы классических форм ГН:

Диагностирование

У новорожденных, заболевание диагностируется по стигмам дизэмбриогенеза или по наличию аномалий развития плода. У людей старшего возраста, изменение в структуре железы, выявляют с помощью УЗИ брюшной полости, магнитно-резонансной и компьютерной томографии.

Самым эффективным методом диагностики считают анализы крови и суточной мочи на гормоны, которые дают 100% результат. В зависимости от особенностей патологии, назначают дополнительные обследования.

Лечение при гиперплазии

В 90 % случаев лечение заболевания на ранних стадиях, приводит к полному выздоровлению. Лечение проводится с использованием гормональных препаратов и хирургического вмешательства. Длительный прием препаратов приводит к восстановлению гормонального баланса и устранению вторичной симптоматики.
Используются препараты:

Кортизона ацетат;
Преднизолон;
Дексаметазон;
Гидрокортизон.

При гиперплазии, вызванной недостатком солей, используют минералокортикоиды с повышением суточной дозы соли на 2 – 4 грамма. Детям раннего возраста для правильного формирования внешних половых органов и признаков, применяют препараты для мальчиков с андрогенами, а девочкам с эстрогенами.

Для профилактики рецидивов рекомендуют прохождение периодического обследования, а в крайних случаях назначают прием профилактических доз гормональных препаратов.

При необходимости применяют хирургическое вмешательство с помощью лапароскопа или люмботомии по Федорову с дальнейшей гормональной терапией. В случае полного удаления надпочечника назначают постоянный прием препаратов.

Иногда для коррекции аномально развитых внешних половых органов применяют пластическую хирургию. Результат лечения запущенной патологии, может быть не предсказуем и зависеть лишь от степени нарушения структуры железы. Виды и дозы препаратов назначает лечащий врач после проведения тщательной диагностики.

Рекомендации

Потому, нужно постоянно следить за своим здоровьем и отмечать появление изменений в работе организма. При первых признаках обращаться за медицинской помощью и выполнять назначения лечащего врача. Перед зачатием ребенка, нужно проходить консультацию у генетика, а во время беременности регулярно посещать гинеколога.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: гиперплазия, беременность, овуляция, бесплодие, андростендион, кортизол, Метипред

У женщин репродуктивного возраста приблизительно равное количество Т (25%) и А (50%) образуется в яичниках и надпочечниках, а остальная часть – на периферии, в основном в жировой ткани. Что касается так называемых D-андрогенов (дельта-андрогенов), – ДГЭА и ДГЭА-С, то около 70-80% от их общего количества продуцируется в надпочечниках, затем основная часть на периферии путем конверсии превращается в А, Т, ДГТ и эстрогены. Секреция андрогенов яичниками и надпочечниками, в дополнение к локальным внутрижелезистым механизмам, стимулируется ЛГ и АКТГ. По сравнению с другими андрогенными стероидами T и ДГТ обладают самой мощной биологической активностью. У молодых здоровых женщин ежедневная продукция Т в организме составляет примерно 300 mг (примерно 5% от таковой у мужчин), при этом около 98% этого гормона находится в связанном с белками состоянии, в основном с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС), и только 2% – в свободном состоянии.

Продукция андрогенов яичниками и надпочечниками варьирует в течение менструального цикла, максимальный пик отмечается в середине цикла (2).

Известно, что первичными половыми гормонами, которые синтезируются в женском организме, являются андрогены, из которых в процессе ароматизации в гранулезных клетках яичников образуются эстрогены. Ароматазная активность, ответственная за превращение андрогенов в эстрогены, активизируется уже к 20-й неделе беременности, и с этого времени концентрация эстрогенов у плодов женского пола и далее в постнатальный период у девочек выше, чем у мальчиков. В возрасте 6-7 лет у девочек происходит увеличение секреции ДГЭА, ДГЭ-С и А в надпочечниках. Эта фаза полового развития называется адренархе, затем в течение пубертатного периода уровень этих гормонов продолжает нарастать. Полагают, что андрогены надпочечникового происхождения принимают участие в активации пубертатного роста и созревания скелета, играют определенную роль в развитии полового оволосения, участвуют в половой дифференцировке мозга, контролируют циклическую регуляцию секреции гонадолиберина и половое поведение. Максимальная концентрация адреналовых андрогенов достигается в 3-м 10-летии жизни женщины.

Биосинтез половых гормонов обеспечивается активностью 6 ферментных систем, 3 из которых являются общими для начальных этапов стероидогенеза в надпочечниках и в яичниках: 21-гидроксилаза, 11-гидроксилаза, 3b-ол-дегидрогеназа, 18-17-гидроксилазы, 20-22-десмолазы (3).

После диссоциации андрогенов и белка-носителя свободные гормоны проникают в клетку и связываются со специфическим белком – андрогенным рецептором, производя геномный эффект. Биологическое воздействие андрогенов осуществляется практически на все ткани, при этом основными органами-мишенями являются все гормонально-зависимые структуры репродуктивной системы (4). Помимо внутригонадного действия (участие в выборе доминантного фолликула), в норме андрогены оказывают влияние на центральную регуляцию репродуктивной системы, подавляя пульсирующую секрецию гонадолиберинов и гонадотропинов (ГТ) по принципу обратной отрицательной связи. В противоположность этому ГА оказывает множественное негативное влияние, проявляющееся в подавлении роста, созревания фолликулов и образования желтого тела; угнетении пролиферации эндометрия и развитии в нем атрофических процессов; в спазме капиллярных сосудов миометрия, нарушении кровообращения с последующей гипоплазией матки; в задержке ороговения влагалищного эпителия; атрофии железистой ткани молочных желез и подавлении лактации.

Этиопатогенез и клиника

Ключевую роль в регуляции гонадной дифференцировки, развитии надпочечников и в процессах стероидогенеза играет стероидный фактор 1 (SF-1). В постнатальный период SF-1 продолжает экспрессироваться в тестикулах и в яичниках, регулируя в них процессы стероидогенеза. Генез врожденной надпочечниковой недостаточности может быть связан с мутацией в этом гене.

Симптомами НФ ВГКН являются: позднее менархе, гирсутизм и другие признаки ГА, появляющиеся обычно после окончания пубертатного периода или даже в возрасте 20-30 лет, например, нерегулярный менструальный цикл. В 60% случаев эта форма заболевания проявляется у взрослых женщин только с гирсутизмом, в 10% – сочетанием гирсутизма с нарушением менструального цикла и в 10% – только нарушением менструального цикла. Частота бесплодия без лечения достигает 50%. НФ ВГКН выявляется у 1-3% женщин с признаками ГА (5).

Недостаточность 21-гидроксилазы наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген CYP 21А2 расположен на расстоянии примерно 30000 пар нуклеотидов от функционально неактивного псевдогена CYP 21А2Р, на коротком плече 6-й хромосомы (6 р 21.3), рядом с генами, кодирующими HLA (6). Благодаря высокой гомологии последовательностей генов CYP 21А2 и CYP 21А2Р при рекомбинации возникают 2 типа мутаций: первый неравномерный кроссинговер во время мейоза, приводящий к делеции или удвоению гена CYP 21А2; замена (конверсия) между CYP 21А2 и CYP 21А2Р с переносом инактивирующей мутации с CYP 21А2Р на CYP 21А. Большинство больных с недостаточностью 21-гидроксилазы являются сложными гетерозиготными носителями. Распределение типичных мутаций при тяжелых классических формах ВГКН и при умеренных (неклассических) формах во взаимосвязи с уровнем ферментативной активности 21-гидроксилазы представлены в таблице.

У гомозиготных носителей мутации CYP 21А2 развивается сольтеряющая форма врожденной гиперплазии коры надпочечников. На долю полной делеции гена CYP 21А2 и делеции 8 пар нуклеотидов в 3-м экзоне приходится еще 20% больных с сольтеряющей формой. Для выявления этих мутаций используется метод блоттинга по Саузерну (метод гибридизации ДНК на твердой подложке) (7).

Иногда у одного из родителей, который считал себя здоровым, диагностируют НФ ВГКН. Гетерозиготные носители мутации здоровы, у них только несколько повышен уровень 17-гидроксипрогестерона при проведении пробы с АКТГ.

Если оба родителя являются гетерозиготными носителями какого-либо варианта мутации в гене CYP 21А2, то в 25% у них рождается гомозиготный ребенок по дефекту этого гена, в 50% – гетерозиготный носитель и в 25% – здоровый ребенок.

Если у брата или сестры больного ребенка нет признаков заболевания, то в 2/3 случаев он является носителем. Если один из родителей болен, а второй является носителем, то с вероятностью 50% ребенок несет 2 мутантных аллеля и будет болен, а в 50% – будет только носителем.

Если у половой пары, являющейся носителями мутации гена CYP 21, рождается девочка с ВГКН, то вероятность рождения второго больного ребенка составляет 1:8. В случае если один из партнеров страдает классической формой ВГКН, а генетический статус второго партнера в отношении CYP 21 не известен, то риск рождения девочки с врожденной формой АГС составляет 0,4% или 1:250. У матери с НФ ВГКН риск рождения девочки с классической формой ВГКН составляет 0,1% (1:1000) (8).

Имеющиеся к настоящему времени молекулярно-генетические технологии в 95% случаев позволяют выявить наиболее часто встречающиеся мутации гена CYP 21А2, и эти исследования необходимо обязательно включать в обследование больных с ГА. Для пациенток со стертой НФ ВГКН характерен нормальный базальный уровень 17-гидроксипрогестерона, слабо выраженные признаки гирсутизма и относительно невысокое повышение уровня 17-гидроксипрогестерона на фоне пробы с аналогами АКТГ. При уровне 17-гидроксипрогестерона, измеренном в утренние часы и равном 8 нг/мл, диагноз НФ ВГКН не вызывает сомнений.

Уже в течение нескольких десятков лет при высоком риске рождения ребенка с недостаточностью 21-гидроксилазы проводят пренатальную диагностику, а с 1984 г. и лечение этого заболевания. Если у плода подозревают неклассическую форму заболевания, то пренатальное лечение не показано. На смену определению уровня 17-гидроксипрогестерона в околоплодных водах и типированию HLA с последующим анализом сцепления пришло молекулярно-генетическое исследование гена CYP 21А2. Разработан механизм пренатальной диагностики и лечения классической формы ВГКН. Цель пренатального лечения – уменьшить вирилизацию у плодов женского пола и тем самым избежать или уменьшить необходимость проведения феминизирующей пластики наружных половых органов (9).

Дифференциальная диагностика НФ ВГКН с СПКЯ

НФ ВГКН часто характеризуется нарушением менструального цикла и ановуляциией, механизм которой сходен с таковым при СПКЯ. Повышенный уровень андрогенов способствует снижению ГСПС и, таким образом, некоторому повышению уровня биологически активных эстрогенов. Повышение эстрогенов стимулирует тоническое образование ЛГ, выработку андрогенов яичниками и локально подавляет рост фолликулов и овуляцию. Поэтому клиническая картина у женщин с НФ ВГКН может напоминать таковую при СПКЯ и включает постпубертатное появление гирсутизма, олигоменорею или аменорею и др. Но в отличие от СПКЯ у женщин с НФ ВГКН в анамнезе отмечается препубертатное акцелератное повышение роста (между 6 и 8 годами) с последующим замедлением роста, и в конечном счете рост оказывается невысоким. Такая характеристика динамики роста, семейный анамнез постпубертатного проявления гирсутизма, выявление умеренных признаков вирилизации являются индикаторами надпочечниковой ГА.

Дифференциальный диагноз между НФ ВГКН и СПКЯ включает измерение базального уровня (в утренние часы) 17-гидроксипрогестерона в сыворотке. Как уже отмечалось, если его показатели выше 8 нг/мл, можно ставить диагноз НФ ВГКН. Если его уровень выше нормы (от 2,5 до 3,3 нг/мл), но ниже 8 нг/мл, необходимо провести тест с АКТГ. Для этого измеряется базальный уровень 17-гидроксипрогестерона и вводится 0,25 мг синтетического аналога АКТГ в единой дозе. Через 1 час еще раз определяют уровень 17-гидроксипрогестерона, если он выше 10 нг/мл – устанавливается диагноз НФ ВГКН. Однако наиболее объективным тестом является обнаружение мутации в гене CYP 21А2 (7).

Лечение ВГНК глюкокортикостероидами впервые было предложено Wikins в начале 50-х годов прошлого века. Наряду с заместительным гормональным эффектом глюкокортикостероиды – мощные противовоспалительные средства, широко используемые при острых и хронических ВЗОМТ. Обладая иммуносупрессивным действием, глюкокортикостероиды нашли широкое применение при привычном невынашивании беременности. Молекулярные механизмы действия глюкокортикостероидов реализуются путем регуляции супрессии ряда генов на транскрипционном и посттранскрипционном уровнях, а также в негеномных эффектах, которые возникают при использовании высоких доз препаратов. В низких концентрациях (> 10-12 ммоль/л) глюкокортикостероиды реализуют свое действие только за счет так называемых геномных эффектов, для развития которых требуется 30 мин. и более. Глюкокортикостероиды подавляют синтез и секрецию АКТГ гипофизом и вторично – глюкокортикостероидов надпочечниками. Оказывают противовоспалительное, противоаллергическое, десенсибилизирующее, противошоковое, иммунодепрессивное действие. Основной целью назначения заместительной терапии глюкокортикоидами (Метипред® таблетки 4 мг) у пациенток с классической формой ВГКН является восполнение недостатка кортизола и альдостерона, избегая передозировки, направленное на снижение уровня надпочечниковых андрогенов, уменьшение вирилизации, обеспечение нормального роста и репродуктивной функции. Метипред® таблетки используются в дозе 5-10 мг в 2 приема. Эффективность лечения контролируют по уровню 17-гидроксипрогестерона, андростендиона и тестостерона в ранние утренние часы, один раз в 3-6 месяцев. Терапия пациенток с классической формой ВГКН заключается в постоянном назначении кортикостероидов для купирования признаков гиперандрогении и восстановления регулярного менструального цикла. Однако больные с неклассической формой недостаточности 21-гидроксилазы не всегда нуждаются в медикаментозном лечении или им требуются меньшие дозы (Метипред® по 4 мг в 2 приема). Показанием для начала терапии является ускорение костного возраста, гирсутизм, нарушение менструального цикла, увеличение яичников и др. (10).

В случае наступления беременности у женщин с ГА любого генеза существенно увеличивается риск нарушения имплантации плодного яйца, нарушения кровообращения в матке, склерозирования сосудов миометрия и хориона, разрыва сосудов, образования ретрохориальных гематом, отслойки хориона, развития истмико-цервикальной недостаточности, кроме того, создаются предпосылки для внутриутробной вирилизации плода женского пола. С другой стороны, гестационный период может явиться провоцирующим стрессорным фактором, способствующим проявлению скрытой неполноценности ферментных систем стероидогенеза, в результате чего может развиться НФ ВГКН. В связи с этим нередко возникает необходимость обследования беременных женщин на наличии ГА с целью последующей коррекции имеющихся гормональных и метаболических нарушений и профилактики нарушений со стороны плода.

Следует учитывать, что выбор лабораторных маркеров ГА у беременных должен проводиться с учетом особенностей гормональной секреции в период гестации. В организме беременной метаболизм ДГЭА-С имеет ряд особенностей в связи с наличием фетоплацентарного комплекса, синтезирующего эстрогены. Помимо материнских андрогенов, фетальная зона коры надпочечников плода секретирует ДГЭА-С в количестве, на порядок превышающем его секрецию во взрослом организме, использующийся плацентой для образования эстриола.

Отсутствие корреляционной связи между повышением уровней ДГЭА-С и 17-гидроксипрогестерона не позволяет использовать уровень ДГЭА-С в качестве единственного диагностического критерия ВГКН у беременных, так как он превышает лабораторные показатели для беременных во всех триместрах беременности. При скрининговом обследовании беременных женщин отмечается повышение уровня ДГЭА-С относительно лабораторной нормы, установленной для беременных женщин: уровень ДГЭА обратно коррелирует со сроком гестации, составляя в среднем в I триместре 4,3 мкг/мл, во II – 3,2 мкг/мл, а к III триместру отмечается его снижение примерно в 2 раза от исходного уровня до 2,5 при средней норме 1,3 мкг/мл. Содержание общего Т в сыворотке крови беременных женщин в несколько раз превышает его показатели вне периода гестации: в I триместре – 3,7 нмоль/л, во II – 4,6 нмоль/л и в III – 6,35 нмоль/л.

Во время беременности глюкокортикостероиды показаны при вирилизирующей и сольтеряющей классической форме ВГКН и для профилактики вирилизации у плодов от гетерозиготных матерей с неклассической формой дисфункции.

В случае подтверждения НФ ВГКН при проведении генотипирования и выявления мутации в гене CYP 21 и женском поле плода средняя доза препарата Метипред® составляет 1 мг в сутки до конца беременности. При подтверждении мужского пола плода с помощью УЗИ или биопсии ворсин хориона в 9-11 недель или с помощью амниоцентеза в 15-18 недель прием Метипреда должен быть немедленно прекращен с целью минимизации потенциальных рисков со стороны матери и плода. Подобная тактика ведения беременности, по данным литературы, оправдана в 7 из 8 случаев у беременных с подозрением на НФ ВГКН. В настоящее время рассматриваются возможные риски неоправданного назначения кортикостероидов как по отношению к плоду, так и к матери. Риски по отношению к плоду: ряд врожденных уродств – гипертрофия межсердечной перегородки, гидроцефалия, синдром задержки развития плода, необъяснимая гибель плода (до 2%). В последствии у этих детей наблюдается задержка умственного развития, низкорослость, выраженная лабильность АД. Со стороны матери: развитие синдрома Иценко-Кушинга, гипертензия, гипогликемия, появление отечного синдрома и признаков ятрогенной ГА. Частота развития этих осложнений может достигать 10%.

Массовые обследования новорожденных на недостаточность 21-гидроксилазы позволяют выявить больных с классическими формами заболевания, угрожаемых по развитию синдрома потери соли, и уточнить диагноз у девочек с неправильным строением наружных гениталий. Это обследование в большинстве случаев позволяет выявить НФ ВГКН. В ряде штатов США проводятся обязательные массовые обследования новорожденных на недостаточность 21-гидроксилазы путем определения уровня 17-гидроксипрогестерона. К сожалению, в первые сутки жизни возможны ложноположительные результаты, особенно у маловесных и недоношенных детей, что необходимо учитывать.

Во время беременности для профилактики дистресс-синдрома из числа глюкокортикостероидных препаратов наиболее предпочтителен Метипред®. Этот препарат, быстро проходя через плаценту в биологически активных формах, обладает слабой иммуносупрессивной активностью, лишен минералокортикоидной активности и обладает более продолжительным периодом действия, чем кортизол. Биодоступность несинтетических глюкокортикостероидов плоду вторично снижается вследствие метаболизма в плаценте.