Эндокринным иммунологическим фактором бесплодия

Эндокринное бесплодие , связанное с нарушением овуляции, составляет около 35-40% причин бесплодия.

В основе эндокринного бесплодия при любой патологии имеется нарушение процесса полноценной овуляции. В клинической практике это проявляется ановуляцией (отсутствием овуляции) или неполноценной овуляцией с недостаточной лютеиновой фазой (НЛФ). Эндокринное бесплодие характеризуется целым комплексом симптомов, которые могут проявляться как отдельно, так и в сочетаниях.

Ановуляция

При эндокринном бесплодии часто наблюдается ановуляция. Менструальная функция в женском организме регулируется гипоталамусом. При выработке рилизинг-гормонов гипофиз в ответ выделяет фолликулостимулирующий гормон, благодаря которому созревает яйцеклетка и происходит овуляция. Гормоны гипофиза способствуют цикличным изменениям в яичниках. Во время первой фазы менструального цикла в яичниках растет фолликул, вырабатывающий женские половые гормоны (эстрогены). После овуляции увеличивается выработка желтым телом прогестерона, способствующего росту эндометрия в матке для имплантации эмбриона.

Ановуляция может быть обусловлена рядом эндокринных заболеваний, связанных с патологическими изменениями на уровне головного мозга, надпочечников, щитовидной железы и эндокринными расстройствами органов репродуктивной системы, а именно:

• Гипоталамо-гипофизарная дисфункция, чаще всего в форме гиперпролактинемии. Гипоталамус и гипофиз – это отделы головного мозга, которые отвечают за выработку гормонов, регулирующих менструальную функцию; нарушения в их функционировании приводят к нарушению нормальной выработки гормонов, в частности к повышению уровня гормона пролактина в крови;
• Гиперандрогения — повышенное содержание мужских половых гормонов в организме женщины;
• Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) — чрезмерная выработка мужских половых гормонов яичниками, приводящая к отсутствию овуляции и образованию мелких кист в яичниках;
• Синдром резистентных яичников — нечувствительность яичников к гормонам, которые стимулируют созревание яйцеклетки;
• Нарушение функций щитовидной железы;
• Синдром истощения яичников — ранняя менопауза;

Недостаточность лютеиновой фазы.

К эндокринному бесплодию относят также недостаточность лютеиновой фазы. Это нарушение функции яичников, проявляющееся в большинстве случаев дефицитом выработки прогестерона. Снижение продукции прогестерона ведет к недостаточному росту эндометрия с последующим нарушением имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Клинически это проявляется бесплодием или самопроизвольными выкидышами в 1-м триместре беременности.

Недостаточность лютеиновой фазы наблюдается у каждой второй пациентки с бесплодием на фоне регулярного менструального цикла или олигоменореи.

Важнейшим клиническим симптомом, указывающим на эндокринную природу заболевания, является нарушение менструального цикла по типу олиго-аменореи с периода начала месячных. У женщин с сохраненным ритмом менструаций диагноз эндокринной формы бесплодия ставится только после исключения анатомических изменений органов малого таза и мужского фактора бесплодия по данным спермограммы и МАР-теста.

Лютеинизация неовулировавшего фолликула (ЛНФ) является патологией, при которой происходит рост фолликула, его созревание, но овуляции нет. Созревший фолликул при этом лютеинизируется – превращается в ложное желтое тело. Синдром ЛНФ приводит к бесплодию.

Комплексная диагностика эндокринных нарушений включает в себя:

• Изучение данных анамнеза пациента, оценка соматического статуса, гормональный скрининг, который позволяет оценить уровень базальной секреции гормонов в плазме крови в раннюю фолликулиновую фазу менструального цикла (2-3 день от начала менструаций).
• При нарушении менструального цикла по типу олиго-аменореи определяют концетрацию пролактина, гонадотропинов (ФСГ, ЛГ), эстрадиола, тестостерона, дегидроэпиандростерон-сульфата (ДЭА-С), кортизола, тиреотропного гормона, свободных фракций гормонов щитовидной железы: трийодтирозина, тироксина, определяют уровень антител к тиреоидной пероксидазе и тиреоглобулину.
• У пациенток с сохраненным менструальным циклом в раннюю фолликулиновую фазу определяют уровень пролактина, эстрадиола, тестостерона, ДЭА-С, ТТГ ( ТТГ при ЭКО норма должна быть не более 2,5 мЕд/л.), Т3 св., Т4 св., АТ-ТПО, АТ-ТГ.
• Диагноз эндокринного бесплодия может быть поставлен только после оценки овуляции. Оценку активности желтого тела проводят по определению уровня прогестерона и эстрадиола в плазме крови на 6-8 день после овуляции, определенной при УЗ-мониторинге или тестами функциональной диагностики.

Дополнительные методы обследования: УЗИ органов малого таза, УЗИ щитовидной железы, исследование состояния молочных желез, рентгенологическое исследование черепа, биохимическое исследование крови, эндоскопические методы обследования — лапароскопия, гистероскопия.

Тесты на овуляцию

Для оценки гормональной активности яичников и наличия овуляции используют тесты функциональной диагностики: построение графика базальной температуры, мочевой тест на овуляцию и УЗИ-мониторинг созревания фолликула и овуляции. Построение графика базальной температуры является простым способом определить овуляцию. График базальной температуры обычно отражает выработку прогестерона – гормона, вырабатываемого яичниками после овуляции, который на протяжении 12-16 дней после овуляции подготавливает внутреннюю слизистую оболочку матки к имплантации и развитию оплодотворенной яйцеклетки.

Чтобы составить график базальной температуры, женщина должна измерять температуру в прямой кишке каждое утро в одно и то же время сразу после пробуждения и записывать показания ежедневно по датам.

Признаком овуляторного цикла являются: двухфазный характер графика температуры в течение одного менструального цикла, с падением в день овуляции на 0,2-0,3оС и подъемом температуры во второй (лютеиновой) фазе цикла по сравнению с первой (фолликулиновой) на 0,5-0,6оС при длительности второй фазы не менее 12 — 14 дней.

При отсутствии овуляции график базальной температуры монофазный (без повышения температуры после овуляции). Однако наличие двухфазного характера не является бесспорным доказательством произошедшей овуляции или выработки прогестерона, как и монофазный характер не доказывает, что овуляция отсутствует. Многие факторы, не связанные с репродуктивным циклом, такие как простуда или усталость, могут влиять на базальную температуру.

Подтверждением овуляции является уровень прогестерона, определяемый с 19-го по 23-ий день 28-дневного менструального цикла. В нормальном менструальном цикле пик уровня прогестерона приходится примерно на 7-ой день после овуляции. Повышение концентрации прогестерона в крови позволяет установить факт овуляции. Более точно диагностировать овуляцию можно с помощью следующих методов:

• Мочевой тест на овуляцию. Этот тест определяет увеличение уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ) в моче и помогает предсказать время овуляции.
• УЗИ-мониторинг. С помощью УЗИ врач определяет созревает ли в яичнике доминантный фолликул и происходит ли его разрыв (овуляция).
• Биопсия эндометрия позволяет определить овуляцию по изменениям эндометрия, происходящим в ответ на выработку прогестерона. Незадолго до начала менструации из матки берется небольшой кусочек эндометрия. Биопсию эндометрия обычно проводят за 1-3 дня до ожидаемой менструации, обычно на 26-ой день 28-дневного менструального цикла, когда изменения в эндометрии под воздействием прогестерона достигают своего максимума. Биопсию эндометрия можно также проводить на 12-13-ый день после пика уровня ЛГ. Состояние эндометрия является отражением функции яичников. При ановуляции обычно обнаруживают ту или иную степень гиперплазии эндометрия или полип эндометрия (разрастание эндометрия, при котором нарушается его структура, и появляются изменения в строении желез).

Методы диагностики эндокринных нарушений

• Обследование на наличие инфекций, передающихся половым путем, спермограмма мужа;
• Определение гормонов крови: ФСГ, ЛГ, пролактин, тестостерон общий (иногда – свободный), эстрадиол (Э2), прогестерон, ТТГ (Если пациентка ранее проходила лечение по поводу бесплодия, были выкидыши или медикаментозные аборты, в таком случае анализ на ТТГ перед планированием беременности по протоколу ЭКО делают одним из первых. Для благоприятного наступления беременности показатель ТТГ при ЭКО норма должна быть не более 2,5 мЕд/л.), дополнительно – Т4 св.;

Лечение эндокринного бесплодия

При лечении эндокринного бесплодия необходимо ормализовать работу эндокринной системы — щитовидной железы и надпочечников. Лечением эндокринной патологии занимается врач эндокринолог, а также гинеколог-эндокринолог, если у женщины возникает проблема с беременностью и зачатием.

На начальных этапах лечения эндокринного бесплодия осуществляется коррекция нормальной работы всей эндокринной системы: надпочечников, щитовидной железы, проводится коррекция сахарного диабета.

Затем применяют лекарственные препараты, стимулирующие формирование фолликула и запускающие процесс овуляции. Одним из таких препаратов является Клостилбегит. Это достаточно недорогой препарат, вызывающий увеличение выработки ФСГ гипофизом и стимулирующий овуляцию. Если же использование этого или аналогичного ему препарата не принесло ощутимого результата в течение 6-ти циклов овуляции, то назначаются более серьезные препараты – гонадотропины.

Существуют различные типы гонадотропинов:

• человеческий менопаузальный гонадотропин (ЧМГ): меногон, менопур ;
• рекомбинантный фолликулостимулирующий гормон (р-ФСГ): гонал-Ф, пурегон ;
• хорионический гонадотропин человека (ХГЧ): хорагон, прегнил .

Гонадотропины стоят намного дороже, чем Кломифен цитрат или Клостилбегит, а также имеют высокий процент вероятности возникновения побочных эффектов, например, гиперстимуляция яичников. Кроме того, после их применения увеличивается риск возникновения многоплодной беременности.

Рекомбинантные препараты ФСГ синтезируют биотехнологическими методами; они обеспечивают максимальную точность введения благодаря ручке-инжектору и могут использоваться пациенткой самостоятельно. Препараты для стимуляции овуляции подбираются строго индивидуально.

Доказано, что у женщин с показаниями ФСГ свыше 25 мМЕ/мл процент зачатия очень низок даже с применением вспомогательных репродуктивных технологий. В случае, если уровень ФСГ составляет 15мМЕ/мл так же процент зачатия очень низок. Необходимо отметить малое количество фолликулов и соответственно меньшее количество эмбрионов возможно как у женщин с высоким, так и с низким содержанием ФСГ. Благодаря исследованиям и данным статистики можно с уверенностью сказать, что женщины в возрасте более 40 лет имеют самый низкий процент вероятности зачатия с помощью ЭКО с высоким фсг. Однако многие врачи-репродуктологи основываются на разных границах норм показаний содержания фолликулостимулирующего гормона.

Вспомогательные репродуктивные технологии при бесплодии

В большинстве случаев эндокринное бесплодие у женщин излечивается с помощью простой стимуляции овуляции посредством Кломифен цитрата (Клостилбегит) или гонадотропинами. Иногда возникает уреаплазма при эко . У 80 % пациенток, принимающих подобные препараты, происходит стимуляция овуляции, что приводит к последующему оплодотворению. Благодаря использованию этих препаратов овуляция начинает происходить регулярно. В течение шести месяцев такого лечения у большинства пациенток, как правило, наступает беременность. Если желаемого эффекта не произошло, то рекомендуется провести лечение бесплодия методом ЭКО. При ЭКО применяется контролируемая стимуляция суперовуляции, которая приводит к созреванию гораздо большего числа фолликулов, чем при стимуляции Кломифен цитратом. Благодаря ЭКО многие женщины с эндокринным фактором бесплодия смогли добиться беременности.

Наталья Алексеевна Хонина

Врач иммунолог-репродуктолог, доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник института фундаментальной и клинической иммунологии, профессор НГУ, НОВОСИБИРСК.

Впоследние годы во многих странах мира увеличивается число пар с бесплодием в браке. Это одна из главных проблем репродуктивной медицины. Ухудшение экологии, раннее начало половой жизни, хронические урогенитальные воспалительные заболевания, снижение иммунитета приводят к нарушениям репродуктивной функции. Появление методов вспомогательных репродуктивных технологий, в том числе экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), позволило повысить эффективность лечения женского и мужского бесплодия. Однако, несмотря на все достижения медицины, неудачные исходы ЭКО составляют, по разным данным, от 50 % до 70 %.

Наиболее частыми причинами бесплодия у женщин считаются трубно-перитонеальный фактор, эндокринные расстройства, анатомические дефекты репродуктивных органов. У мужчин часто выявляется уменьшение доли наиболее активных и морфологически правильно сформированных ­сперматозоидов.

Многие специалисты предполагают, что зачастую причина такого бесплодия — нераспознанные иммунные нарушения. Конечно, они могут сочетаться с другими формами бесплодия, например, с воспалительными процессами и эндокринной ­патологией.

• наличие антител (АТ) к антигенам собственных тканей (антифосфолипидные и антинуклеарные АТ) или АТ к хорионическому гонадотропину человека, ХГЧ. Это может оказывать неблагоприятное влияние на имплантацию эмбриона и вынашивание ­беременности.
• нарушение формирования толерантности к антигенам (аллоантигенам) ­плода.

Иммунные нарушения могут приводить к дефекту имплантации эмбриона даже при хороших эмбриологических показателях, что остается неразрешимой задачей при экстракорпоральном ­оплодотворении.

Иммунная система матери vs плод — иммунологический фактор бесплодия у женщин

Ключевая функция блокирующих факторов, главные из которых АТ, — подавлять активацию тех клеток иммунной системы матери, которые способны распознавать отцовские антигены и отторгать плод. Блокирующие факторы вырабатываются у женщины в ответ на антигены мужчины при регулярной половой жизни ­партнеров.

• Высокое сходство партнеров по отдельным НLA-антигенам. Сходство более чем на 50 % — неблагоприятно влияет на репродукцию, иммунная система женщины не реагирует на клетки партнера как на чужеродные, и прикрывающие эмбрион АТ не нарабатываются в достаточном ­количестве.
• Наиболее высокое сходство по HLA-антигенам регистрируется у близких родственников, например близнецов. Но иногда и у обычных партнеров выявляется высокое сходство по НLA-антигенам, этакое родство душ на генетическом ­уровне.
• Хронические воспалительные заболевания (в первую очередь гинекологические), которые постоянно стимулируют иммунную систему продуцировать провоспалительные ­цитокины.

Дефицит продукции блокирующих факторов связан с бесплодием. Причем как с первичным бесплодием — когда беременность не наступает, так и с вторичным — когда беременность не развивается или заканчивается ­выкидышами.

Цитотоксические клетки — друзья или ­враги?

Другой неблагоприятный фактор для вынашивания беременности — это повышение содержания в сыворотке крови женщины активированных цитотоксических клеток (лимфоцитов). В норме они всегда присутствуют в периферической крови и защищают организм от чужеродных, мутирующих или инфицированных вирусами клеток. Поскольку плод наполовину чужероден для иммунной системы матери, цитотоксические клетки распознают чужие антигены и способны повреждать трофобласт, что приводит к нарушению плацентации и потере плода. С целью снижения повышенного количества цитотоксических клеток рекомендуется использовать терапию иммуноглобулином, который связывается с рецепторами на клетках и, таким образом, препятствует их негативному ­воздействию.

Новый шаг в лечении иммунологического бесплодия

Для выявления иммунных факторов бесплодия супруги проходят обследование для определения степени их иммунологической совместимости. Кроме HLA-антигенов исследуется содержание блокирующих факторов в сыворотке крови и количество цитотоксических клеток в периферической крови женщины, а также уровень пролиферативного ответа иммунных клеток женщины на лимфоциты партнера. При низком иммунном ответе и недостаточной продукции блокирующих факторов женщине назначается процедура аллоиммунизации лимфоцитами партнера ­(АИЛ).

В НИИ фундаментальной и клинической иммунологии (Новосибирск) разработана модификация данного метода и получена лицензия на проведение аллоиммунизации лимфоцитами партнера. Лимфоциты, выделенные из крови партнера, вводят подкожно в межлопаточную область женщине. Процедура проводится в соответствии с менструальным циклом пациентки (один раз в цикл) и повторяется от 3 до 6 раз в зависимости от степени восстановления иммунного ответа (по иммунограмме). В лаборатории клеточной иммунотерапии института прошли обучение специалисты из Красноярска, Томска, Тюмени, Челябинска и ­Твери.

Приближая материнство

Исследования показали, что метод АИЛ обладает выраженным иммунокорригирующим эффектом, повышает эффективность лечения бесплодия как в естественном цикле, так и при экстракорпоральном оплодотворении. За время проведения АИЛ ни в одном центре не было зарегистрировано серьезных осложнений у матери или ­ребенка.

По нашим данным, при достижении нормативных значений иммунограммы (высокий пролиферативный ответ клеток, достаточная продукция блокирующих факторов, отсутствие высокого содержания цитотоксических клеток) беременность наступает значимо чаще. За период работы в лаборатории было обследовано более 5000 супружеских пар и половине из них проведено лечение по предложенной методике. В итоге беременность наступила у 46 % пар в естественном цикле и у 51 % пар, имеющих 2 и более неудачные попытки ЭКО в ­анамнезе.

Таким образом, иммунологическое бесплодие — это не повод для отчаяния, а лишь долгий путь к ­материнству.

Нашли ошибку? Выделите текст и нажмите Ctrl+Enter.